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Ataxias cerebelares hereditárias

Atualizado: 18 de out. de 2023

As ataxias hereditárias representam um conjunto heterogêneo de distúrbios neurológicos que envolvem predominantemente o cerebelo e suas vias de conexão. O espectro de manifestações clínicas é variado. As síndrome cerebelares podem incluir hipotonia, e tremores tanto posturais quanto de ação. Outros fenômenos clínicos observáveis ​​decorrem de perturbações na sincronia da contração muscular. Essas irregularidades incluem dismetria, caracterizada por uma descontinuidade e atraso na contração e relaxamento muscular; disdiadococinesia, que é uma dificuldade na execução de movimentos alternados rápidos; e dissinergia, uma estratégia compensatória na qual os movimentos são executados de forma fragmentada e desarmoniosa. Além disso, essas condições frequentemente apresentam irregularidade rítmica nos movimentos repetitivos dos dedos e distúrbios na coordenação de movimentos complexos, o que leva a comprometimentos no equilíbrio (ataxia de tronco, astasia) e na marcha (dismetria do pé na manobra calcanhar-joelho e/ou passos com base alargada, com o fim de compensar o desequilíbrio).

Complementando o quadro clínico, distúrbios da fala, como lentidão e arrastamento (na fala escandida) ou fala explosiva. Os distúrbios oculomotores, que abrangem déficits de fixação, de olhar persecutório e de sacadas, bem como nistagmo, também são típicos. Na avaliação neurológica de um paciente com comprometimento na organização ou coordenação de atividade muscular voluntária, é crucial avaliar os seguintes elementos para determinar sua origem cerebelar: (1) tônus muscular, (2) coordenação apendicular (membros superiores e inferiores), (3) movimentos oculares, (4) fala e (5) equilíbrio e marcha. De forma comparativa, nas ataxias aferentes há preservação relativa da fala, maior dependência da orientação visual, menor grau de anormalidades oculares e associação invariável com sinais neuropáticos, como arreflexia profunda e déficits sensoriais proprioceptivos.

A complexidade do diagnóstico de ataxias hereditárias é exacerbada por achados não-cerebelares que podem simular ou agravar a ataxia cerebelar, sendo identificáveis por meio de exame clínico minucioso. Entre estes, destacam-se as alterações nas vias motoras frontais ou parietais descendentes, como observado na hidrocefalia de pressão normal. Também são pertinentes os sintomas de disfunção vestibular central, assim como disfunções nas vias sensoriais que alteram a aferência para o cerebelo — sistemas visuais, vestibulares periféricos, coluna posterior da medula e sensorial periférica. É crucial considerar ainda outras fontes de alteração motora, especialmente as que afetam a marcha, como fraqueza, rigidez e espasticidade.





Perfis Clínicos de Ataxias Hereditárias


É importante salientar a existência de sobreposições de características clínicas entre diferentes patologias genéticas, nomeadamente nos grupos de ataxia cerebelar e paraplegia espástica hereditária. Atrofia cerebelar é uma manifestação frequentemente observada em casos de ataxia cerebelar, embora haja exceções, como na ataxia de Friedreich.

Uma classificação fundamentada nos padrões da herança mendeliana identifica três principais categorias: ataxias espinocerebelares (SCA) geralmente com início na idade adulta, ataxias autossômicas recessivas usualmente com início na infância e ataxias ligadas ao cromossomo X. Nesse artigo, trataremos apenas de uma pequena parte do grupo das ataxias autossômicas dominantes.


Ataxias autossômicas dominantes por repetição de trinucleotídeos mais comuns


ATN1 - DRPLA (Autossômica Dominante)


Caracterizada por coreia, declínio cognitivo maior, mioclonia e epilepsia, esta doença apresenta similaridades clínicas com a doença de Huntington. Antecipação é uma característica proeminente e é mais comum no Japão, onde a prevalência é estimada em 1 a cada 208.000. A idade de início da doença varia significativamente, com manifestações clínicas diferentes correlacionadas ao tamanho das repetições CAG no gene ATN1.

Os pacientes que manifestam a doença antes dos 20 anos frequentemente exibem epilepsia mioclônica e deficiência intelectual, enquanto aqueles com início tardio, após os 40 anos, geralmente apresentam ataxia cerebelar, coreoatetose e demência.

O diagnóstico é frequentemente corroborado por ressonância magnética, que revela atrofia cerebral generalizada, enquanto o teste genético demonstra expansões instáveis de repetições CAG no gene ATN1. O prognóstico da DRPLA é grave, com uma progressão rápida da doença e uma duração média de aproximadamente 13 anos. Complicações, como epilepsia recorrente e disfagia, frequentemente resultam em broncopneumonia e morbimortalidade.


ATXN1 - SCA1 (Autossômica Dominante)


Manifesta-se com neuropatia periférica, sinais piramidais, características bulbares precoces e declínio cognitivo eventual. A antecipação é mais provável com a transmissão paterna.

Os sintomas iniciais frequentemente incluem distúrbio de marcha, fala escandida, desequilíbrio, reflexos tendinosos profundos exaltados e disfagia leve, progredindo para redução na velocidade dos movimentos oculares sacádicos, dismetria, disdiadococinesia e hipotonia. Em estágios avançados, observam-se atrofia muscular, perda proprioceptiva e manifestações cognitivas e motoras adicionais. O início típico ocorre entre a terceira e quarta décadas de vida.

O diagnóstico é confirmado pela identificação de uma expansão anormal de repetições CAG no gene ATXN1 através de testes genéticos moleculares. Os pacientes afetados geralmente apresentam 39 ou mais repetições. O tratamento é de suporte, focando na reabilitação, terapia ocupacional, controle nutricional e psicoterapia, A progressão da doença é variável, sendo mais rápida e severa em casos de início juvenil, e a antecipação genética é frequentemente observada.


ATXN2 - SCA2 (Autossômica Dominante)


Este tipo de ataxia pode apresentar redução dos reflexos tendinosos profundos, demência, neuropatia periférica e movimentos oculares sacádicos lentos. Existe uma grande população fundadora em Cuba e a antecipação é mais provável com a transmissão paterna. A Ataxia Espinocerebelar Tipo 2 (SCA2) tem uma prevalência estimada de 1-2 por 100.000 indivíduos, variando geográfica e etnicamente.

Clinicamente, a SCA2 manifesta-se geralmente na terceira ou quarta década de vida e assemelha-se estreitamente à SCA1, embora tremor e disfunção autonômica sejam mais frequentes na SCA2. A etiologia está ligada a mutações no gene ATXN2, com repetições CAG de 35 ou mais correlacionadas a sintomas clínicos. O prognóstico varia, sendo geralmente mais favorável do que na SCA1, com casos documentados apresentando duração de mais de 20 anos. Entretanto, em pacientes com início precoce (menos de 20 anos), a progressão da doença pode ser acelerada.

A maior prevalência da SCA2 é observada em populações específicas como as de Cuba e do sul da Itália. A etiologia genética deriva de uma expansão do trinucleotídeo CAG no gene ATXN2, levando ao acúmulo anormal da proteína ataxina-2 mutante. O número variável de repetições CAG não apenas afeta o fenótipo da doença, mas também exibe instabilidade entre gerações, contribuindo para o fenômeno de antecipação, onde a doença se manifesta de forma mais precoce e severa em gerações subsequentes.

No nível molecular, a proteína ataxina-2, com uma massa molecular de cerca de 140 kDa, está envolvida em múltiplos processos celulares, incluindo o processamento de RNA e o controle da tradução. Embora a função completa da proteína ainda não seja clara, acredita-se que ela mantenha a homeostase neuronal. A forma mutante da proteína forma inclusões intracelulares em neurônios vulneráveis, resultando em uma toxicidade de ganho de função. Pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ELA) têm uma probabilidade significativamente maior de possuir repetições de poliglutamina em ataxina-2 no espectro alto, sendo que alelos com 31 a 33 repetições são particularmente associados a um risco elevado de desenvolvimento da doença e a uma sobrevida mais curta. Essas descobertas foram corroboradas em múltiplas populações e subtipos de ELA, e também indicam uma ligação com o risco aumentado de demência frontotemporal-ELA.

Clinicamente, a SCA2 é distinguida por um amplo espectro de sintomas neurológicos, incluindo ataxia cerebelar, parkinsonismo e envolvimento do neurônio motor, com uma progressão de doença inexorável que compromete cada vez mais as funções motoras e autonômicas.


ATXN3 - SCA3 (Autossômica Dominante)


Também conhecida como doença de Machado-Joseph (DMJ), essa condição tem como sintomas: amiotrofia, fasciculações, perda sensorial, além de sinais piramidais e extrapiramidais. Há uma grande população fundadora em Portugal.

A Doença de Machado-Joseph é reconhecida como a forma mais comum de ataxia espinocerebelar (SCA) em escala global. No entanto, sua prevalência varia significativamente de acordo com a região geográfica e o grupo étnico. Enquanto em países como Brasil e Portugal a DMJ é altamente prevalente, constituindo até 92% e 74% dos casos de SCA, respectivamente, em outras regiões como Estados Unidos e Austrália, essa prevalência é substancialmente menor. Além disso, a distribuição da doença é heterogênea mesmo dentro de um mesmo país; por exemplo, em Portugal, a incidência na região continental é relativamente rara, mas é excepcionalmente alta nas Ilhas dos Açores.

A origem mundial da DMJ foi foco de investigações significativas, revelando que duas mutações fundadoras principais podem explicar sua atual distribuição geográfica. Estudos de haplótipos demonstraram que duas sequências principais, ACA e GGC, são prevalentes em famílias de origem Açoriana, sendo a ACA predominante em famílias da Ilha das Flores e a GGC na Ilha de São Miguel. Além disso, contrariando a ideia inicial de uma origem Portuguesa/Açoriana da doença, pesquisas mais recentes sugerem uma origem asiática, especialmente na população japonesa, onde foi identificado um haplótipo ancestral, datado de mais de 5.700 anos.

A DMJ é uma desordem neurodegenerativa multisistêmica que envolve predominantemente os sistemas cerebelar, piramidal, extrapiramidal, do neurônio motor e oculomotor. A doença manifesta-se mais comumente em torno dos 40 anos de idade e é caracterizada por uma gama diversificada de sintomas neurológicos, incluindo ataxia cerebelar, sinais piramidais e uma série de características mais específicas como oftalmoplegia progressiva externa (EPO) e distonia. Tal diversidade de apresentações clínicas foi inicialmente interpretada como distintas entidades patológicas, até estudos subsequentes unificarem essas variantes como uma única doença genética com expressão fenotípica variável.

Dada a heterogeneidade clínica marcante da DMJ, sua classificação é complexa. Tradicionalmente, são reconhecidos três tipos clínicos principais com base na presença ou ausência de sinais extrapiramidais e periféricos, além de um quarto tipo raro com características parkinsonianas.

A SCA3 é uma doença neurodegenerativa heterogênea que se apresenta em três formas clínicas distintas. A forma tipo 1 geralmente ocorre na adolescência e é caracterizada por ataxia, oftalmoparesia, espasticidade, e hiperreflexia. A forma tipo 2 manifesta-se em idade adulta média com sintomas como ataxia, espasticidade e distonia. A forma tipo 3, que surge após os 40 anos, apresenta sinais de doença do neurônio motor, como fasciculações e atrofia muscular, além de oftalmoparésia. O comprometimento da sensibilidade térmica é uma característica comum, mas frequentemente desconsiderada, em todos os tipos. Parkinsonismo também pode ser uma manifestação da SCA3.

Etiologicamente, a SCA3 é associada a uma mutação por expansão de repetições de CAG no gene ATXN3. O fenômeno de antecipação é observado, onde gerações subsequentes podem apresentar sintomas mais graves e em idades mais precoces. Dada a herança autossômica dominante com penetrância completa, o aconselhamento genético é fortemente recomendado, especialmente para indivíduos com história familiar da doença. O gene ATXN3, inicialmente mapeado em 1993 e 1994, é responsável pela codificação da proteína ataxina-3 e está localizado no braço longo do cromossomo 14. Esta proteína pertence à família das proteases de cisteína e desempenha um papel na via do ubiquitina-proteassoma, sugerindo sua função normal no controle de qualidade proteica da célula. O gene apresenta uma diversidade notável, devido a diferentes formas de splicing alternativo, gerando múltiplas isoformas de ataxina-3. A presença de expansões do trinucleotídeo CAG na região codificante deste gene está associada à patogênese da DMJ. Em sua forma mutada, a ataxina-3 ganha uma função neurotóxica, levando à morte neuronal seletiva, cujo mecanismo ainda não é completamente compreendido. Adicionalmente, a ataxina-3 forma inclusões intranucleares em regiões cerebrais afetadas, cujo papel na patogênese da doença ainda é motivo de debate científico.

Estudos de imagem por ressonância magnética têm sido úteis tanto para o diagnóstico quanto para o estudo da doença, revelando atrofia em diversas regiões cerebrais, incluindo o cerebelo e o tronco encefálico.





CACNA1A - SCA6 (Autossômica Dominante)


Frequentemente se apresenta com ataxia episódica e tem uma progressão muito lenta. O início frequentemente ocorre após os 50 anos de idade, e a expectativa de vida é normal.

A Ataxia Espinocerebelar tipo 6 (SCA6) é uma doença neurodegenerativa de início adulto, caracterizada principalmente por ataxia cerebelar progressiva, disartria e nistagmo. O diagnóstico é confirmado por testes genéticos que detectam uma expansão anormal de uma repetição trinucleotídica CAG no gene CACNA1A, situado no cromossomo 19p13. Os sintomas iniciais mais comuns são instabilidade na marcha e desequilíbrio, seguidos por disartria. Com o tempo, os indivíduos afetados desenvolvem ataxia de marcha, incoordenação dos membros superiores, tremor de intenção e disartria. Além disso, disfagia e engasgamento são comuns, reforçando a necessidade de monitoramento clínico.

A apresentação clínica pode variar consideravelmente, até mesmo entre membros da mesma família. O intervalo de idade de início varia de 19 a 73 anos, com uma idade média de início entre 43 e 52 anos. Embora a cognição geralmente seja preservada, sintomas oftalmológicos como diplopia, dificuldade em fixar objetos em movimento e nistagmo horizontal e vertical são frequentemente relatados. Sintomas de disfunção dos núcleos da base, como distonia e blefaroespasmo, são observados em até 25% dos indivíduos, enquanto hiperreflexia e respostas plantares extensoras ocorrem em 40%-50% dos casos.

É imperativo que os clínicos estejam cientes de que a SCA6 pode se manifestar com fenótipos distintos associados ao mesmo gene CACNA1A. Estes incluem a Ataxia Episódica tipo 2 (EA2) e a Enxaqueca Hemiplégica Familiar (EHF). No caso da EA2, os indivíduos podem apresentar crises de ataxia, vertigem e náusea, que eventualmente podem evoluir para um quadro de ataxia interictal indistinguível da SCA6. Já na EHF, os sintomas incluem aura de hemiplegia associada a outros sintomas de aura, seguidos por cefaleia migranosa.

Em suma, a SCA6 é uma doença neurodegenerativa complexa com uma gama variada de manifestações clínicas que vão além do espectro cerebelar. O diagnóstico preciso através de testes genéticos e uma compreensão abrangente do quadro clínico são fundamentais para o manejo adequado dos pacientes.


ATXN7 - SCA7 (Autossômica Dominante)


Caracteriza-se por perda visual com retinopatia e é frequentemente progressiva de forma rápida, levando a um encurtamento da expectativa de vida. A antecipação é proeminente com expansões de repetição mais marcadas com a transmissão paterna.

A Ataxia Espinocerebelar Tipo 7 (SCA7) é uma doença neurodegenerativa autossômica dominante suspeitada em indivíduos com sinais clínicos específicos. Em adultos, os sintomas incluem ataxia cerebelar progressiva, acompanhada de disartria, disfagia, dismetria e discinesia. Além disso, a doença é associada a distrofia retiniana cone-bastonete, com perda de visão central e anormalidades identificadas através de testes de visão de cores, exame fundoscópico e eletroretinograma. Em crianças, os primeiros sinais podem incluir falha no desenvolvimento e perda de marcos motores, seguidos de deterioração rápida e morte precoce, sem sintomas óbvios de ataxia e perda visual.

O diagnóstico é confirmado através da identificação de uma expansão anormal de repetições de trinucleótidos CAG no gene ATXN7 por testes genéticos moleculares. Os tamanhos de repetição variam, sendo que 7-27 repetições CAG são consideradas normais, enquanto 34-36 repetições mostram uma penetrância reduzida, com manifestações provavelmente mais tardias e mais suaves. As expansões com 37-460 repetições são patogênicas com penetrância completa, sendo instáveis e associadas a sintomas mais graves.

A história da SCA7 no Brasil tem suas raízes profundas em uma vasta família brasileira, inicialmente apresentada pelo Prof. Wagner Horta à falecida Professora Anita E. Harding no 16º Congresso Brasileiro de Neurologia em 1994. Esta família originou-se de dois clãs, um de descendência portuguesa e outro do estado de Pernambuco, que se estabeleceram no estado do Ceará nos séculos XVII e XVIII. A partir desta união ancestral na década de 1820, a árvore genealógica evoluiu para incluir 577 indivíduos, distribuídos em várias subfamílias, cada uma com sua própria incidência de SCA7.

Clinicamente, os pacientes apresentam manifestações como ataxia cerebelar progressiva e perda visual, com sinais adicionais que incluem disartria, nistagmo, oftalmoplegia, disfagia, distonia, sinais piramidais e extrapiramidais. Um total de 118 indivíduos afetados foi identificado, e muitos dos pacientes ainda vivos estão distribuídos em várias regiões do Brasil, não apenas no Nordeste, mas também nas regiões Sudeste e Centro-Oeste. O estudo desta família brasileira notável contribuiu para a compreensão da genética e da epidemiologia da SCA7.


ATXN10 - SCA10 (Autossômica Dominante)


A Ataxia Espinocerebelar Tipo 10 (SCA10) é uma forma rara de ataxia cerebelar autossômica dominante, causada por uma expansão da repetição pentanucleotídica ATTCT no intrão 9 do gene ATXN10, localizado no cromossomo 22q13.3. Esta entidade patológica foi majoritariamente descrita em países da América Latina, sendo a segunda mais comum em México e Brasil. O fenótipo da doença varia entre as regiões: enquanto no México a SCA10 frequentemente coexiste com epilepsia, no Brasil a apresentação clínica é caracterizada predominantemente por ataxia cerebelar pura.

Hélio Teive e sua equipe elucidaram um fenótipo clínico único para a Ataxia Espinocerebelar tipo 10 em famílias brasileiras, caracterizado predominantemente por ataxia cerebelar pura e ausência de epilepsia—uma manifestação comumente observada em famílias mexicanas com a mesma condição. Adicionalmente, a neuroimagem confirmou a atrofia cerebelar, e os estudos de condução nervosa no grupo brasileiro revelaram-se normais, reforçando esse perfil clínico distintivo.

Dados subsequentes focaram na incidência de crises epilépticas entre 60 membros afetados de 10 famílias brasileiras com SCA10. Os achados indicaram uma baixa frequência de epilepsia, apenas 3,75%, que está em conformidade com a prevalência geral para o mesmo grupo etário. Esses dados reiteram que a ausência de epilepsia é uma característica distintiva nas famílias brasileiras com SCA10, um fenômeno que, intrigantemente, não pode ser explicado pelo tamanho das expansões repetidas de ATTCT no gene SCA10. Essas percepções carregam implicações significativas para o diagnóstico clínico e manejo da SCA10, bem como para o entendimento da heterogeneidade fenotípica nesta doença.

O quadro clínico da SCA10 inclui progressão lenta de sintomas cerebelares, como ataxia e disartria, e pode estar associado a epilepsia, sinais piramidais, neuropatia periférica e alterações cognitivas. A etiologia genética da doença é bem definida, embora a patogênese exata ainda permaneça incerta, com especulações apontando para um possível envolvimento no processamento anormal de RNA. A antecipação genética, especialmente quando a transmissão ocorre de forma paterna, é outra característica relevante desta patologia. O prognóstico torna-se especialmente adverso nos casos com epilepsia refratária.















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