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C9orf72 - causa genética de doença do neurônio motor e de demência fronto-temporal


A sigla C9orf72 se refere a uma região gênica localizada no braço curto do cromossomo 9, chamada de open reading frame 72, em seu primeiro íntron. Descobriu-se recentemente que a expansão da repetição do hexanucleotídeo GGGGCC nessa região genética é o link gênico entre a esclerose lateral amiotrófica (ELA) e a demência fronto-temporal. Em uma pessoa saudável, há 20 a 30 repetições deste hexanucleotídeo. Em pessoas com a mutação, a repetição pode ser da ordem de centenas.


Parece ser uma mutação mais comum do que a dos genes SOD1 (duas vezes mais comum). É cerca de 3 vezes mais comum do que mutação nos genes TARDBP, FUS, OPTN, e VCP somados. Alguns estudos sugerem que haploinsuficiência seja o mecanismo pelo qual essa mutação cause neurodegeneração. Outros sugerem que seja um ganho de função tóxica de RNA, com agregados tóxicos desta molécula no interior do núcleo neuronal.


Curiosa é também a heterogeneidade fenotípica desta mutação. Há casos descritos de parkinsonismo atípico, DFT variante comportamental e variante afasia primária progressiva, esclerose lateral primária, atrofia muscular progressiva, síndrome Huntington-like, ou assemelhar-se à doença de Alzheimer (o que é controverso).


No momento, ainda é uma doença considerada incurável, com manejo clínico basicamente sintomático.


Casos autopsiados mostram haver firme associação com depósito de proteína TDP-43, passando a doença a ser classificada dentro do grupo das proteinopatias TDP-43.




Referências


Liu, Y., Yu, JT., Zong, Y. et al. Mol Neurobiol (2014) 49: 386. https://doi.org/10.1007/s12035-013-8528-1








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