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Distonia por mutação na Torsina A (DYT-TOR1A, DYT1)

Atualizado: 18 de out. de 2023

A Distonia por mutação na Torsina A (DYT1) é uma desordem neurológica geneticamente herdada, caracterizada por contrações musculares involuntárias sustentadas que resultam em movimentos de torção e postura anormal. Originada de mutações no gene TOR1A, a doença é herdada predominantemente de maneira autossômica dominante. A DYT1 manifesta grande variabilidade fenotípica e penetrância incompleta, com taxas relatadas de até 30%. Sabe-se ser uma condição mais prevalente entre judeus asquenazes. Esta revisão fornece uma síntese abrangente das manifestações clínicas e características moleculares da DYT1.


Manifestações Clínicas

O espectro clínico da DYT1 é complexo, abrangendo tanto aspectos motores quanto psiquiátricos. No âmbito do sistema nervoso central, os pacientes frequentemente experimentam distonia tipo torção, que se inicia nos membros durante a infância ou adolescência e pode se generalizar. Casos de início na idade adulta frequentemente exibem distonia focal, marcada por contrações musculares involuntárias localizadas.

A doença também engloba uma gama de outros sintomas neurológicos como disartria, tremor, hipotonia e hipertonia. Anomalias esqueléticas concomitantes, como lordose, cifose e escoliose, e sintomas craniofaciais, como blefaroespasmo, também são frequentemente observados. No domínio psiquiátrico, se manifesta predominantemente através de um risco elevado de depressão, acrescentando uma dimensão adicional à gestão clínica.





Patogênese Molecular

O substrato molecular da DYT1 concentra-se em mutações no gene TOR1A, que codifica a torsinaA, uma proteína de 332 aminoácidos localizada no citoplasma. TorsinaA é profusamente expressa em todo o sistema nervoso central, com níveis particularmente elevados observados em regiões cerebrais específicas, incluindo a substância negra, o locus coeruleus e o córtex frontal, entre outros. A torsinaA mutante é caracterizada por localização celular aberrante e interações proteicas comprometidas, levando à formação defeituosa de vesículas sinápticas e ao desenvolvimento alterado de vias neuronais.


História


Através da análise de ligação, Ozelius et al. mapearam o locus responsável pela distonia DYT1 para o braço longo do cromossomo 9 (9q34) em uma grande família com distonia generalizada de início precoce. O gene DYT1 (TOR1A) foi então clonado e uma única deleção de 3 pb (GAG) foi identificada no cromossomo 9q34 em quase todos os membros afetados das famílias estudadas. Essa deleção está localizada na posição de nucleotídeo 946 no éxon 5 e resulta na perda de um dos pares de resíduos de ácido glutâmico (Glu-Glu) na região C-terminal da proteína conhecida como torsinA.


Neuropatologia e imagem


Embora grande parte das pesquisas em distonia primária tenha se centrado nos núcleos da base, estudos de imagem têm notado atividade metabólica cerebral alterada não apenas nessas estruturas, mas também no cerebelo. Avaliações neuropatológicas, embora geralmente decepcionantes em revelar anormalidades específicas, mostraram observações intrigantes, como inclusões intraneuronais perinucleares imunorreativas para ubiquitina, torsinaA e lamin A/C em regiões cerebrais selecionadas. Isso adiciona maior complexidade à compreensão da fisiopatologia da DYT1.


Tratamento


O objetivo do tratamento médico é aliviar os sintomas, minimizar o desconforto e elevar a qualidade de vida do paciente. O arsenal terapêutico é diversificado, abrangendo desde medicações até intervenções cirúrgicas e fisioterápicas.


2. Terapia Farmacológica


2.1 Antiespasmódicos


Os antagonistas de receptores colinérgicos, como o triexifenidil e o biperideno, são antiespasmódicos de primeira linha que atua na inibição da excitabilidade das junções neuromusculares. Apesar de eficaz, muitos pacientes não toleram suas altas dosagens devido aos efeitos colaterais, como tontura e sonolência, retenção urinária, boca e olho seco.


2.2 Benzodiazepínicos


Esses medicamentos, como diazepam e clonazepam, atuam potencializando os efeitos inibitórios do GABA, proporcionando alívio dos sintomas.


2.3 Antidepressivos


Os inibidores seletivos de recaptação de serotonina e antidepressivos tricíclicos podem ser utilizados no tratamento de distúrbios psiquiátricos coexistentes.


3. Toxina Botulínica tipo A


Esta terapia, introduzida na década de 1980, é amplamente usada para distonias focais e segmentares. A eficácia do tratamento é significativa, porém temporária, exigindo manutenção regular através de injeções a cada 3 ou 4 meses. Esse tratamento deve ser feito por um médico neurologista especialista em transtornos do movimento ou por um fisiatra treinado em manejo de distonias.





4. Fisioterapia


A fisioterapia, englobando treinamento de exercícios, técnicas de terapia manual e ajustes posturais, pode aliviar sintomas e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. A avaliação deve ser individualizado, com uma programação de tratamento de longo prazo.


5. Intervenção Cirúrgica


A Estimulação Cerebral Profunda (DBS) é uma opção cirúrgica eficaz para pacientes que não respondem a tratamentos farmacológicos ou à toxina botulínica. A cirurgia de DBS deve ser realizada em um hospital especializado em neurocirurgia. É indispensável que os pacientes se submetam a uma avaliação abrangente e um preparo pré-operatório meticuloso. Embora a cirurgia de DBS possa aliviar eficazmente os sintomas da distonia, existem ainda riscos e efeitos colaterais associados, como infecção, sangramento e deslocamento do eletrodo. Por conseguinte, o tratamento deve ser conduzido sob a supervisão de um médico qualificado com experiência em neuromodulação invasiva, exigindo acompanhamento e ajustes pós-operatórios regulares.


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