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Doença de Wilson


Introdução


A doença de Wilson (DW), também conhecida como degeneração hepatolenticular, é uma condição autossômica recessiva que resulta no acúmulo excessivo de cobre no organismo. Esta enfermidade atinge primariamente o fígado e os núcleos da base no cérebro, mas outros sistemas orgânicos também podem ser afetados. Os sintomas se manifestam predominantemente no fígado e sistema nervoso central, incluindo sinais como vômito, fraqueza, ascite e icterícia quando há envolvimento hepático, e tremores, rigidez muscular, e outros movimentos involuntários (como distonia e parkinsonismo), e alterações neuropsiquiátricas quando o sistema nervoso central é comprometido.


Alteração genética


A variante patogênica responsável pela doença está localizada no braço longo do cromossomo 13 (13q) e afeta o gene ATP7B, que codifica a proteína responsável pelo transporte de cobre. A ATP7B é uma ATPase do tipo P, principalmente expressa no fígado, que se liga ao cobre em seu domínio N-terminal e é responsável pelo transporte transmembranar de cobre usando ATP como fonte de energia. Centenas de mutações diferentes no gene ATP7B foram identificadas em pacientes com doença de Wilson, sendo a mutação H1069Q uma das mais comuns.


O diagnóstico é complexo, exigindo uma avaliação clínica abrangente e variados exames laboratoriais, incluindo testes sanguíneos, urinários e biópsia hepática. A doença é incomum, afetando aproximadamente 1 em cada 30.000 indivíduos, mas pode ser fatal se não diagnosticada e tratada adequadamente.


Patogênese: mecanismos de absorção de cobre e toxicidade


A patogênese da DW se relaciona a uma falha no mecanismo excretor de cobre, resultando em acúmulo hepático deste metal e sua subsequente disseminação no sangue e em outros tecidos, como subtálamo, putâmen e córtex cerebral, rins e córnea. O excesso de cobre leva à formação de um grupo hidroxila tóxico e aumenta o estresse oxidativo intracelular, potencializando dano celular. Este estresse oxidativo contribui para a manifestação clínica da doença, que inclui insuficiência hepática, alterações comportamentais, distúrbios do movimento e anéis de Kayser-Fleischer na córnea. Este dano celular é mediado por um processo conhecido como química de Fenton, que resulta em hepatite crônica ativa, fibrose e cirrose hepáticas.


O cobre, um cofator indispensável para enzimas como ceruloplasmina, citocromo c oxidase, dopamina beta-hidroxilase, superóxido dismutase e tirosinase, é inicialmente absorvido no trato digestivo através de uma proteína transportadora na membrana das células do intestino delgado, conhecida como Ctr1 (SLC31A1). Uma vez no interior das células, parte do cobre se liga à metalotioneína e a outra parte é transportada por ATOX1 para um organelo chamado rede trans-Golgi. Em resposta ao aumento dos níveis de cobre, a enzima ATP7A libera o metal na veia porta hepática.


Na doença de Wilson, ambas as funções da proteína ATP7B estão comprometidas: o acúmulo de cobre no fígado e a secreção de ceruloplasmina desprovida de cobre, que é rapidamente degradada na corrente sanguínea. Quando os níveis hepáticos de cobre excedem a capacidade das proteínas que normalmente se ligam a ele, o fígado libera cobre não ligado à ceruloplasmina (cobre livre) na corrente sanguínea, provocando a precipitação do metal livre em vários tecidos, especialmente nos rins, olhos e cérebro.


No sistema nervoso central, os depósitos ocorrem principalmente em áreas como os núcleos da base, putâmen e globo pálido, locais envolvidos na coordenação do movimento e em processos neurocognitivos e neurocomportamentais como a regulação do humor. O dano a essas regiões cerebrais é responsável pelos sintomas neuropsiquiátricos observados na doença de Wilson.


Quadro clínico neurológico e psiquiátrico


A DW é conhecida pela sua grande heterogeneidade clínica, apresentando manifestações neurológicas que variam desde sintomas sutis a incapacidades graves. As principais apresentações neurológicas abrangem síndrome rígido-acinética, tremores, ataxia e síndrome distônica. Essas manifestações podem ocorrer isoladamente ou em combinação, tornando a classificação clínica um desafio.


É comum a presença de tremores proximais grosseiros e irregulares (alguns conhecidos como tremor em bater de asas), distonia em diversas partes do corpo, e déficits motores em especial na região craniana, com disartria, riso sardônico e sialorreia.


Os sintomas comportamentais e psiquiátricos também são prevalentes e podem preceder as manifestações neurológicas ou hepáticas. Entre as alterações psiquiátricas, destacam-se redução no desempenho escolar em crianças, alterações de personalidade, impulsividade, humor instável, e até mesmo sintomas psicóticos em casos mais avançados. Embora a função cognitiva geralmente permaneça preservada, um declínio cognitivo grave pode ser observado em estágios avançados da doença neurológica.





Diagnóstico clínico


O sistema de pontuação de Leipzig foi desenvolvido na 8ª Reunião Internacional sobre a doença de Wilson em 2001 e serve como um instrumento diagnóstico para esta enfermidade metabólica. A escala engloba uma série de parâmetros clínicos e laboratoriais que são avaliados para determinar a probabilidade de um paciente ter doença de Wilson. Os critérios incluem a concentração de cobre no fígado, a presença de grânulos rodanina-positivos, níveis de cobre na urina, análise de mutações genéticas, presença de anéis de Kayser-Fleischer (KF), sintomas neurológicos, níveis de ceruloplasmina sérica e a ocorrência de anemia hemolítica Coombs-negativa. A pontuação total é então calculada e interpretada da seguinte forma: uma pontuação de 4 ou mais indica um diagnóstico estabelecido; uma pontuação de 3 sugere um diagnóstico possível, necessitando de mais testes; e uma pontuação de 2 ou menos torna o diagnóstico muito improvável.

Este método é particularmente útil para guiar o clínico na tomada de decisões quanto à necessidade de investigações adicionais e à escolha do tratamento mais apropriado. A escala também pode ser utilizada de forma complementar a outros critérios diagnósticos e métodos de imagem para fornecer um quadro clínico mais completo.


Tratamento


O tratamento da Doença de Wilson (DW) é dividido em duas fases: eliminação do excesso de cobre acumulado nos tecidos e prevenção de reacumulação. A penicilamina D é o quelante primário utilizado para remover o cobre, embora cerca de 30% dos pacientes não tolerem a terapia de longo prazo devido a efeitos colaterais. As recomendações se baseiam principalmente em dados observacionais e experiência clínica.


Para evitar a reacumulação de cobre, quelantes ou sais de zinco podem ser usados. O zinco atua prevenindo a absorção de cobre ao aumentar a metalotioneína endógena nas células entéricas. Além disso, pacientes devem manter uma dieta baixa em cobre.

A interrupção do tratamento pode resultar em anormalidades neurológicas novas ou descompensação hepática rapidamente progressiva, resistente ao tratamento. Portanto, o monitoramento rigoroso é crítico.


D-penicilamina


A D-penicilamina contém um grupo sulfidrila livre que atua como um quelante de cobre. Sua absorção é rápida a partir do trato gastrointestinal, mas é diminuída em até 50% quando tomada com alimentos. A droga deve ser introduzida com uma dose inicial de 250 a 500 mg/dia, aumentando gradualmente até um máximo de 1000 a 1500 mg diários. Os efeitos adversos incluem uma série de problemas renais e imunológicos, o que leva alguns pacientes a interromper o tratamento.


O monitoramento de pacientes em terapia com penicilamina D é essencial. A conformidade pode ser verificada medindo a excreção urinária de cobre em 24 horas. Os pacientes em tratamento de longo prazo com essa medicação devem ser periodicamente monitorados para proteinúria e para sobrecarga de ferro. Em resumo, embora a penicilamina D seja eficaz na eliminação do cobre na DW, sua utilização é limitada por seu perfil de efeitos colaterais, requerendo monitoramento rigoroso e, frequentemente, alternância para outros agentes quelantes como a trientina.


Trientina


Trientina é um fármaco quelante utilizado no tratamento da DW. Pertence à classe dos quelantes com mecanismos de ação similares á penicilamina, formando um complexo estável com cobre que é posteriormente excretado na urina. Seu uso foi inicialmente validado por Walshe em 1969, quando demonstrou eficácia em um paciente com DW que desenvolveu nefrite por complexos imunes após tratamento com DPA.


Estudos subsequentes reforçam sua eficácia e sugerem que ele poderia ser uma alternativa apropriada, especialmente em casos de hipersensibilidade a este último. Em termos farmacocinéticos, pouco é conhecido sobre sua absorção, excreção e metabolismo, uma vez que foi licenciada sem ensaios formais nessas áreas.

A dosagem inicial em adultos varia entre 750–1500 mg/dia, administrados em duas ou três doses fracionadas e em jejum. Manutenção da dose deve ser ajustada de acordo com o metabolismo do cobre. Em crianças, a dosagem é de 20 mg/kg/dia.


É crucial introduzir o medicamento de forma gradual para evitar o risco de piora neurológica. A termostabilidade do fármaco pode ser um problema para a conformidade do tratamento, exigindo armazenamento em condições específicas.


Em relação às interações medicamentosas, a suplementação de minerais, especialmente de ferro, deve ser evitada durante o tratamento com trientina, pois o fármaco tem o potencial de quelar ferro, formando complexos tóxicos. Em termos de reações adversas a medicamentos, é geralmente bem tolerada, apresentando uma incidência menor de efeitos adversos em comparação com a penicilamina. As reações adversas mais comuns incluem anemia sideroblástica, reações lúpus-like e gastrite hemorrágica. No entanto, a deterioração neurológica durante o tratamento com trientina também foi relatada, tornando necessária a monitorização rigorosa da eficácia e segurança do tratamento.


O ensaio clínico fase 3 intitulado "Trientine tetrahydrochloride versus penicillamine for maintenance therapy in Wilson disease (CHELATE)" visou comparar a eficácia e tolerabilidade de trientine tetrahydrochloride (TETA4) e penicilamina como terapias de manutenção para a doença de Wilson. Os resultados indicaram que TETA4 mostrou-se não-inferior à penicilamina em termos de controle dos níveis de cobre não ligado à ceruloplasmina no soro e excreção urinária de cobre. Além disso, o estudo evidenciou um perfil de segurança mais favorável para TETA4, com menos eventos adversos graves em comparação com a penicilamina, sugerindo que TETA4 é uma alternativa eficaz e bem tolerada para tratamento de manutenção em adultos com doença de Wilson.


Zinco


O uso oral de zinco é empregado no tratamento da doença de Wilson, uma condição caracterizada pelo acúmulo excessivo de cobre no organismo. O zinco induz a produção de metalotioneína nos enterócitos, uma proteína endógena que quelata metais, tendo uma maior afinidade pelo cobre em comparação ao zinco. Esta afinidade impede que o cobre seja absorvido para a circulação sistêmica, sendo então excretado nas fezes. Ademais, o zinco também induz a metalotioneína hepática, fornecendo um mecanismo adicional de regulação do cobre.


A posologia é realizada em miligramas de zinco elementar. Em adultos e crianças mais velhas, a dose usual de acetato de zinco é de 150 mg diários, divididos em três doses. Outras formas de zinco, como o gluconato, também podem ser usadas, especialmente quando há intolerância gastrointestinal às outras formulações. A dosagem deve ser ajustada em crianças menores e separada da ingestão de alimentos e bebidas por pelo menos uma hora para otimizar a absorção.


Os estudos mostram que o zinco é eficaz principalmente na fase de manutenção após o tratamento com um agente quelante, embora também possa ser usado como terapia primária em certos casos. No entanto, a eficácia do zinco em evitar a deterioração hepática é menor em comparação com os agentes quelantes. Os efeitos adversos mais comuns são distúrbios gastrointestinais, sendo que alternativas terapêuticas podem ser necessárias em casos de intolerância. A terapia com zinco é geralmente considerada segura durante a gravidez, não havendo evidências de teratogenicidade.






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