O tratamento da coreia na Doença de Huntington (DH) tem sido amplamente estudado em ensaios clínicos, com foco primário nos inibidores do transportador vesicular de monoaminas tipo 2 (VMAT2). A tetrabenazina, um dos medicamentos mais estudados e aprovados pela FDA para o tratamento da coreia na DH, demonstrou eficácia significativa em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. Este estudo revelou uma redução significativa na pontuação total de coreia em comparação com o placebo, com uma diferença de 3,5 unidades. A dose utilizada variou até 100 mg/dia, com monitoramento rigoroso para efeitos adversos, como depressão e parkinsonismo. A deutetrabenazina, uma versão da tetrabenazina contendo deutério, também demonstrou eficácia em um ensaio clínico randomizado, com uma redução significativa na pontuação total de coreia em comparação com o placebo (diferença média de 2,5 unidades; IC 95%, -3,7 a -1,3; P < 0,001). A dose de manutenção recomendada varia de 12 a 48 mg/dia. A valbenazina, outro inibidor seletivo de VMAT2, foi avaliada no estudo KINECT-HD de fase 3, mostrando uma redução significativa na pontuação total de coreia máxima (TMC) em comparação com o placebo (diferença média de -3,2 unidades; IC 95%, -4,4 a -2,0; P < 0,0001). A valbenazina foi bem tolerada, com sonolência sendo um dos eventos adversos mais comuns.
Os antipsicóticos e bloqueadores dopaminérgicos D2 também têm sido investigados no tratamento da coreia na DH, embora a evidência seja menos robusta em comparação com os inibidores de VMAT2. Haloperidol e flufenazina, antipsicóticos típicos, mostraram alguma eficácia na redução da coreia em estudos de coorte e séries de casos, mas a evidência é classificada como nível II e III. Esses medicamentos são considerados "possivelmente úteis" para o tratamento da coreia, mas apresentam um perfil de efeitos adversos significativo, incluindo parkinsonismo e sedação. A olanzapina, um antipsicótico atípico, também foi avaliada em estudos de coorte e séries de casos, mostrando alguma eficácia na redução da coreia e melhora dos sintomas psiquiátricos, mas a evidência é limitada e classificada como nível III. O aripiprazol, um agonista parcial dos receptores D2, foi comparado com tetrabenazina em um pequeno estudo preliminar, mostrando eficácia semelhante na redução da coreia, mas com melhor tolerabilidade.
Outros medicamentos, como a amantadina e o ácido valproico, também têm sido explorados para o manejo da coreia na DH. A amantadina, um antagonista do receptor NMDA, foi avaliada em dois ensaios clínicos randomizados, com resultados mistos. Um estudo de classe I não encontrou diferença significativa na pontuação de coreia entre amantadina e placebo, enquanto um estudo de classe II mostrou uma redução de 18% na pontuação de coreia com amantadina em comparação com 5% com placebo. A amantadina é considerada "possivelmente útil" para o tratamento da coreia na DH, com um nível de evidência B, conforme as diretrizes da American Academy of Neurology. O ácido valproico tem evidências mais limitadas, com um estudo de caso único não encontrando benefícios significativos, mas uma série de casos mostrando melhora dose-dependente na hipercinesia mioclônica.
As diretrizes da American Academy of Neurology recomendam os inibidores de VMAT2 como tratamento de primeira linha para a coreia na DH, com amantadina e riluzol como opções adicionais. Os antipsicóticos podem ser considerados, especialmente quando sintomas psiquiátricos estão presentes. Em conclusão, os inibidores de VMAT2 apresentam a evidência mais forte de eficácia no tratamento da coreia na doença de Huntington, enquanto antipsicóticos e outros medicamentos podem ser alternativas úteis ou adjuvantes, particularmente ao abordar sintomas concorrentes ou em casos de intolerância aos inibidores de VMAT2.
Treatment of Chorea in Huntington's Disease
The treatment of chorea in Huntington's Disease (HD) has been extensively studied in clinical trials, with a primary focus on vesicular monoamine transporter type 2 (VMAT2) inhibitors. Tetrabenazine, one of the most studied and FDA-approved medications for the treatment of chorea in HD, has demonstrated significant efficacy in a randomized, double-blind, placebo-controlled study. This study revealed a significant reduction in the total chorea score compared to placebo, with a difference of 3.5 units. The dosage used varied up to 100 mg/day, with rigorous monitoring for adverse effects such as depression and parkinsonism. Deutetrabenazine, a deuterium-containing version of tetrabenazine, has also shown efficacy in a randomized clinical trial, with a significant reduction in the total chorea score compared to placebo (mean difference of 2.5 units; 95% CI, -3.7 to -1.3; P < 0.001). The recommended maintenance dose ranges from 12 to 48 mg/day. Valbenazine, another selective VMAT2 inhibitor, was evaluated in the phase 3 KINECT-HD study, showing a significant reduction in the Total Maximal Chorea (TMC) score compared to placebo (mean difference of -3.2 units; 95% CI, -4.4 to -2.0; P < 0.0001). Valbenazine was well-tolerated, with somnolence being one of the most common adverse events.
Antipsychotics and D2 dopaminergic blockers have also been investigated for the treatment of chorea in HD, although the evidence is less robust compared to VMAT2 inhibitors. Haloperidol and fluphenazine, typical antipsychotics, have shown some efficacy in reducing chorea in cohort studies and case series, but the evidence is classified as level II and III. These medications are considered "possibly useful" for the treatment of chorea but present a significant adverse effect profile, including parkinsonism and sedation. Olanzapine, an atypical antipsychotic, has also been evaluated in cohort studies and case series, showing some efficacy in reducing chorea and improving psychiatric symptoms, but the evidence is limited and classified as level III. Aripiprazole, a partial D2 receptor agonist, was compared to tetrabenazine in a small preliminary study, showing similar efficacy in reducing chorea but with better tolerability.
Other medications, such as amantadine and valproic acid, have also been explored for managing chorea in HD. Amantadine, an NMDA receptor antagonist, was evaluated in two randomized clinical trials with mixed results. A class I study found no significant difference in chorea score between amantadine and placebo, while a class II study showed an 18% reduction in chorea score with amantadine compared to 5% with placebo. Amantadine is considered "possibly useful" for the treatment of chorea in HD, with a level B evidence according to the American Academy of Neurology guidelines. Valproic acid has more limited evidence, with a single case study finding no significant benefits, but a case series showing dose-dependent improvement in myoclonic hyperkinesia.
The American Academy of Neurology guidelines recommend VMAT2 inhibitors as first-line treatment for chorea in HD, with amantadine and riluzole as additional options. Antipsychotics may be considered, especially when psychiatric symptoms are present. In conclusion, VMAT2 inhibitors present the strongest evidence of efficacy in treating chorea in Huntington's disease, while antipsychotics and other medications may be useful alternatives or adjuncts, particularly when addressing concurrent symptoms or in cases of intolerance to VMAT2 inhibitors.
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