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Genética das distonias

Atualizado: 4 de mai.

A distonia não é um transtorno único, mas sim uma família de distúrbios relacionados, definidos por suas manifestações clínicas em vez de um defeito genético específico ou via biológica. O problema biológico central da distonia é a contração excessiva dos músculos, que varia conforme os músculos envolvidos e a gravidade das contrações. Em sua forma mais grave, a distonia generalizada, muitos músculos em todo o corpo são afetados, resultando em movimentos anormais frequentemente torcionais, movimentos repetitivos rápidos ou posturas anormais fixas.


A distonia pode surgir em qualquer idade, variar ao longo do tempo e apresentar-se de forma isolada ou como parte de uma síndrome clínica mais ampla que inclui outros problemas neurológicos ou médicos. A gênese da distonia envolve múltiplos genes e vias biológicas, além de causas não genéticas, sendo considerada um distúrbio de rede resultante de perturbações degenerativas ou não degenerativas em várias regiões do sistema nervoso.





Nas últimas décadas, o avanço das técnicas de biologia molecular permitiu a identificação de diversos genes associados a diferentes formas de distonia. Um dos principais genes relacionados à distonia é o TOR1A (DYT1), responsável pela distonia de torção de início precoce, com herança autossômica dominante. Mutações no gene THAP1 (DYT6), por sua vez, causam distonia de início no adulto com envolvimento crânio-cervical e laríngeo proeminente, também com padrão de herança autossômico dominante.


Outros genes importantes incluem:

  • GCH1 (DYT5a): distonia progressiva responsiva à levodopa com flutuação diurna, herança autossômica dominante, também conhecida como doença de Segawa

  • SGCE (DYT11): distonia-mioclonia com resposta ao álcool, herança autossômica dominante

  • ATP1A3 (DYT12): distonia-parkinsonismo de início rápido, herança autossômica dominante

  • PRKRA (DYT16): distonia-parkinsonismo de início precoce, herança autossômica recessiva, descrito no Brasil, pela Profa. Sarah Camargos, da UFMG;


Algumas formas mais raras incluem a distonia dopa-responsiva por deficiência de tirosina hidroxilase (gene TH, DYT5b), com herança autossômica recessiva, e a distonia-parkinsonismo ligada ao X por mutações no gene TAF1 (DYT3).



TOR1A - DYT1


A distonia TOR1A é herdada de modo autossômico dominante e frequentemente começa nas extremidades durante a infância, podendo se generalizar com o tempo. Em adultos, é mais comum o surgimento de formas focais de distonia, incluindo manifestações como o torcicolo, blefarospasmo e distonia de escrita (cãibra do escrivão).

Os sintomas neurológicos de DYT1 variam de hipotonia a hipertonia, incluindo tremores e disartria. Alterações esqueléticas como lordose, cifose e escoliose também podem estar presentes. No aspecto comportamental, observa-se uma incidência elevada de depressão entre os afetados. Esta condição mostra uma alta incidência entre os judeus Ashkenazi e é notável por sua variabilidade fenotípica e penetrância incompleta, com aproximadamente 30% dos portadores da mutação manifestando sintomas.

A base molecular da distonia TOR1A envolve mutações no gene da torsina-A. A mutação mais comum é uma deleção de três pares de bases, que resulta na perda de um dos resíduos de glutamato em uma sequência conservada. Essa alteração específica é crucial, pois sugere uma região funcionalmente importante da torsinaA, que pode estar envolvida na patogênese da distonia quando alterada.


THAP1 - DYT6


A distonia THAP1, também conhecida como DYT6, é uma doença hereditária de movimento caracterizada por contrações musculares involuntárias e sustentadas. Esta condição é transmitida de forma autossômica dominante e pode manifestar-se de maneiras variadas, incluindo distonia craniana, facial, de mandíbula, lingual e laríngea, bem como torcicolo. Além disso, os membros superiores e inferiores podem ser afetados, apresentando distonia que pode ser focal, segmentar, multifocal ou generalizada.

O início dos sintomas geralmente ocorre na adolescência, com uma média de idade de 19 anos, variando entre 5 e 38 anos. Frequentemente, os primeiros sintomas aparecem envolvendo a cabeça ou o pescoço, e a doença mostra uma penetrância reduzida de aproximadamente 60%. A base molecular da DYT6 é uma mutação no gene THAP1, que codifica uma proteína com um domínio THAP, implicado na ligação ao DNA e associado a processos proapoptóticos. Esta proteína também interage com a proteína PAWR, ligada à resposta apoptótica, sugerindo um papel complexo na regulação da expressão gênica e na proliferação celular, que pode estar subjacente aos mecanismos patogênicos da distonia THAP1.



ATP1A3 -DYT12

O gene ATP1A3, localizado no cromossomo 19q13.2, codifica a subunidade catalítica alfa-3 da bomba transmembrana de íons Na+/K(+)-ATPase, uma enzima essencial para a troca de íons de sódio e potássio nas células neuronais. Esta isoforma é expressa exclusivamente em neurônios de várias regiões cerebrais, incluindo os gânglios da base, o hipocampo e o cerebelo. As ATPases Na+/K(+) são heterooligômeros que catalisam a troca energizada por ATP de três íons Na+ intracelulares por dois íons K+ extracelulares, um processo que é essencial para a manutenção do potencial de membrana e o volume celular.

Uma das condições associadas a mutações neste gene é a distonia-12 (DYT12), também conhecida como distonia-parkinsonismo de início rápido. Esta doença autossômica dominante se caracteriza pelo início abrupto de distonia assimétrica e parkinsonismo na juventude, frequentemente após um gatilho como esforço físico excessivo, trauma, calor ou febre.

Os sintomas incluem disfunção bulbar proeminente, bradicinesia, instabilidade postural, disartria e mutismo. O início dos sintomas pode ser desencadeado por estresse emocional, febre ou exercício, e eles se estabilizam dentro de 4 semanas, com muitos pacientes apresentando estabilidade ou melhora nos anos seguintes. A neuroimagem costuma ser normal, e o líquido cefalorraquidiano pode mostrar níveis reduzidos de ácido homovanílico. Curiosamente, o tratamento com levodopa geralmente não é eficaz. Este perfil clínico destaca a complexa interação entre as funções neurológicas reguladas pelo ATP1A3 e a expressão fenotípica resultante nas patologias associadas.


PPKRA - DYT16


O gene PRKRA, localizado em 2q31.2, é responsável por codificar o ativador da proteína quinase PKR, que desempenha um papel crucial nas respostas antivirais mediadas por interferon e está implicado na distonia-16 (DYT16), uma doença hereditária autossômica recessiva. Esta condição neurológica é caracterizada por uma série de sintomas que incluem distonia, bradicinesia, tremor postural, parkinsonismo e sinais piramidais. Os sintomas neurológicos podem variar desde movimentos involuntários e postura de opistótono até disartria e disfagia, afetando significativamente as funções motoras finas e o desenvolvimento motor e da fala em alguns pacientes. A distonia pode manifestar-se como oromandibular e cervical (torcicolo e retrocolo), bem como nas extremidades superiores e inferiores, frequentemente levando a dor nos membros inferiores e dificuldades na locomoção, com alguns pacientes eventualmente se tornando dependentes de cadeira de rodas.

A mutação mais conhecida associada ao DYT16 é a substituição de prolina por leucina na posição 222 (P222L) do gene PRKRA, identificada em famílias brasileiras e polonesas. Os estudos clínicos e moleculares destacam a relevância funcional da proteína PACT, codificada pelo gene PRKRA, não apenas em contextos de estresse celular e antiviral, mas também no desenvolvimento de estruturas críticas e funções orgânicas, como evidenciado pelos modelos animais. Esses achados sublinham a complexidade dos mecanismos patogênicos da DYT16, desafiando os pesquisadores a desvendar as conexões entre a disfunção molecular e os fenótipos clínicos observados nesta condição progressiva.


TAF1 - DYT3

A Fator de Transcrição IID (TFIID) é um complexo proteico que se liga ao DNA, essencial para a transcrição de genes codificadores de proteínas em células eucarióticas, mediada pela RNA polimerase II. O TFIID desempenha um papel crucial na iniciação da transcrição ao se ligar ao elemento TATA, formando um complexo que nucleia a montagem dos outros componentes em um complexo de pré-iniciação que pode ser estável por múltiplas rodadas de transcrição. TAF1, ou TAFII250, é a maior subunidade do TFIID, que também inclui a Proteína Associada ao TBP (TATA box-binding protein) e vários outros fatores associados ao TBP (TAFs). O TFIID interage com o TFIIA, que pode estabilizar sua ligação, e com o TFIIB, que é o próximo fator a entrar no complexo.

A herança relacionada à alteração na função do TFIID, especificamente no gene TAF1, é ligada ao cromossomo X e recessiva. Um fenótipo neurológico associado é a distonia de torção, que se manifesta juntamente com mioclonia, coreia, tremor focal, coreia-balismo e, em estágios mais avançados, parkinsonismo responsivo à levodopa, que pode substituir os sintomas de distonia. O início dos sintomas geralmente ocorre na quarta década de vida e foi predominantemente descrito em famílias das Filipinas. Os sintomas começam de forma focal, tornando-se mais tarde segmentais ou generalizados. Mulheres podem ser levemente afetadas. A base molecular da condição é causada pela inserção de um retrotransposon SVA em um íntron do gene do fator associado ao TBP-1 (TAF1), que foi identificada como uma alteração específica da doença, referida como 'DSC3', dentro de um quadro de leitura aberto (ORF) de um sistema de múltiplos transcritos conhecido como DYT3.


ANO3 - DYT24


O gene ANO3, localizado no cromossomo 11p14.3-p14.2, codifica a anoctamina-3, uma proteína transmembrana que faz parte dos canais de cloreto ativados por cálcio. Associado à distonia 24 (DYT24), esse gene é responsável por uma variedade de sintomas neurológicos e musculoesqueléticos devido a mutações autossômicas dominantes que apresentam penetrância incompleta. A distonia causada por mutações no ANO3 geralmente inicia em torno dos 24 anos, com casos variando de 4 a 58 anos. Os sintomas incluem distonia focal, principalmente no pescoço (cervical), cabeça, laringe e membros superiores, com manifestações como tremores de cabeça e voz, blefaroespasmo e posturas distônicas dos membros superiores. O envolvimento oromandibular também é observado em alguns pacientes.

A expressão de ANO3 é notadamente alta no putâmen e mais baixa no córtex e no cerebelo, implicando um papel significativo na modulação da atividade neural nesses locais. As mutações, como R494W e W490C, têm sido relacionadas a uma disfunção no manejo do cálcio do retículo endoplasmático, levando potencialmente à excitabilidade anormal dos neurônios estriatais, manifestando-se clinicamente como distonia. Estas mutações segregam com a doença nas famílias estudadas e não foram encontradas em grandes bancos de dados de controle, reforçando a conexão entre as alterações no ANO3 e os fenótipos distônicos observados.


GNAL - DYT25

O gene GNAL, que codifica uma subunidade alfa do receptor de proteína G envolvida na transdução do sinal olfativo, também está associado à distonia 25 (DYT25), uma condição de herança autossômica dominante. Essa condição é caracterizada por distonia focal que frequentemente começa no pescoço e pode incluir distonia facial, distonia da língua, distonia mandibular e torticolo. Outras manifestações incluem distonia laríngea, distonia dos membros e disfonia.

A distonia na DYT25 geralmente se apresenta como focal ou segmentar, embora em alguns casos possa se generalizar. A idade média de início é de 31 anos, variando de 7 a 54 anos. As mutações identificadas no gene GNAL afetam a função do receptor de dopamina D1, levando a disfunções no controle motor e na percepção sensorial. A compreensão dessas mutações oferece insights significativos sobre os mecanismos moleculares subjacentes à distonia e destaca a importância da sinalização de dopamina nos gânglios da base para o movimento e controle motor.


KMT2B - DYT28


A metilação da histona H3 na lisina 4 (H3K4) é uma modificação epigenética crítica ligada à ativação gênica. Esse processo, marcado pela di- e trimetilação do H3K4 nos locais de início da transcrição e pela monometilação em regiões potenciadoras, é catalisado pela família SET/MLL, incluindo KMT2B. Mutações no KMT2B estão associadas à Dystonia 28 (DYT28), uma doença de início na infância, de herança autossômica dominante, caracterizada por uma ampla gama de sintomas. Pacientes podem exibir atrasos no desenvolvimento, deficiência intelectual e várias formas de distonia afetando os membros, face e pescoço, frequentemente acompanhados por outros sinais neurológicos como mioclonia e espasticidade. Além disso, características físicas podem incluir baixa estatura, microcefalia e alongamento facial, junto com anormalidades oculares como astigmatismo e nistagmo.

Esta doença mostra um padrão de sintomas progressivos, começando tipicamente nos membros inferiores ou pés, e imagens do cérebro podem revelar lesões nos globos pálidos. Apesar de suas manifestações graves, alguns pacientes respondem bem a tratamentos como a estimulação cerebral profunda (DBS). A base genética do DYT28 frequentemente envolve mutações de novo no KMT2B, com penetrância variável entre os indivíduos afetados.


GCH1 - DYT5

A GTP ciclohidrolase I catalisa a conversão de GTP em D-eritro-7,8-dihidroneopterina trifosfato, o primeiro e mais limitante passo na biossíntese de tetraidrobiopterina (BH4). A tetraidrobiopterina é um cofator essencial para três mono-oxigenases de aminoácidos aromáticos: fenilalanina, tirosina e triptofano hidroxilases. Este gene está relacionado com a distonia dopa-responsiva autossômica dominante (DRD), observada principalmente em decorrência de mutações pontuais e algumas grandes deleções, as quais também foram associadas à hiperfenilalaninemia em casos homozigotos ou compostos heterozigotos.

Os sintomas de DRD frequentemente começam na infância, com distonia postural inicialmente restrita a uma extremidade, geralmente o pé, e podem incluir distonia de ação e focal, como cãibra do escrivão. Com o tempo, a distonia pode se espalhar para os membros, acompanhada de anormalidades de marcha, tremor postural, hiperreflexia, entre outros sinais.

Alterações laboratoriais em pacientes com DRD incluem níveis reduzidos de BH4 no líquido cefalorraquidiano (LCR), ácido homovanílico (HVA) diminuído, e atividade de GTP ciclohidrolase I cerca de 20% do normal. Pode ocorrer hiperfenilalaninemia transitória em testes de sobrecarga oral com fenilalanina. A resposta clínica ao tratamento com L-DOPA e BH4 é geralmente favorável, sem efeitos colaterais, e há uma flutuação diurna dos sintomas que tende a diminuir com o tempo. A DRD mostra uma predominância feminina e heterogeneidade clínica e genética significativas, com algumas formas autossômicas recessivas apresentando início mais precoce e fenótipos mais severos.


TH - DYT5b


A tirosina hidroxilase é a enzima responsável pela conversão de L-tirosina em L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), um passo essencial e limitante na formação de dopamina e outras catecolaminas. O mapeamento identificou o gene TH no cromossomo 11p15, e mutações neste gene estão associadas à distonia responsiva à dopa (DRD), sublinhando a importância da tirosina hidroxilase na fisiologia neurológica e nos distúrbios do movimento.

A Síndrome de Segawa autossômica recessiva caracteriza-se por uma série de manifestações neurológicas e autonômicas que se iniciam na infância ou no começo da vida. Os sintomas incluem distonia, parkinsonismo, rigidez, hipotonia troncal, distonia dos membros, hipocinesia, atraso motor e da fala, ataxia de marcha, movimentos involuntários sacudidos, sintomas extrapiramidais, tremor e mioclonia, que foi relatada em uma família. Adicionalmente, os pacientes frequentemente exibem crises oculogíricas, ptose e facies mascarada. As análises laboratoriais indicam diminuição dos ácidos homovanílico (HVA) e metoxi-hidroxifeniletilenoglicol (MHPG) no líquido cefalorraquidiano (CSF), mas com níveis normais de ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), e atividade reduzida da tirosina hidroxilase. A condição responde de maneira favorável ao tratamento com L-DOPA, e sua base molecular é atribuída a mutações no gene da tirosina hidroxilase (TH). A gravidade dos sintomas pode variar consideravelmente entre os pacientes.


SGCE - DYT11


A distonia-mioclonia (DYT11), é uma doença autossômica dominante causada por mutações no gene SGCE, que codifica a sarcoglicana épsilon, um componente do complexo distrofina-glicoproteína que liga o citoesqueleto de actina à matriz extracelular nos músculos esqueléticos e cardíacos. Clinicamente, DYT11 é caracterizada por mioclonia axial, frequentemente mais evidente nos membros superiores e que ocorre em repouso, aumentando com a atividade ou mudanças posturais, sugerindo uma origem subcortical pela neurofisiologia. Outros sintomas neurológicos incluem distonia, que pode remitir espontaneamente durante a infância ou adolescência, hipotonia ocasional, tremores e cãibras de escrivão. Manifestações psiquiátricas como depressão, ansiedade, transtorno obsessivo-compulsivo, ataques de pânico e agorafobia também são comuns. Os sintomas geralmente se manifestam na infância ou adolescência, com uma idade média de seis anos e um padrão variável de envolvimento corporal, frequentemente respondendo ao álcool. O imprinting materno do gene SGCE leva a uma penetrância reduzida quando a mutação é herdada da mãe.


Conclusão


Conforme observado, a distonia é um espectro complexo de distúrbios neurológicos que abrange uma variedade de apresentações clínicas e genéticas, cada uma caracterizada por padrões únicos de contração muscular involuntária que resultam em movimentos anormais ou posturas. O entendimento desse grupo heterogêneo de doenças foi substancialmente enriquecido pelo avanço das técnicas de genética molecular, permitindo uma melhor caracterização das variantes hereditárias e a identificação de mecanismos patogênicos subjacentes. A integração de insights genéticos com o entendimento da rede neural envolvida na patofisiologia da distonia está abrindo novas avenidas para terapias direcionadas, que prometem intervenções mais eficazes e personalizadas. Além disso, a compreensão das bases moleculares e clínicas da distonia não apenas esclarece a diversidade dos fenótipos observados como também reforça a importância de uma abordagem individualizada no manejo desses pacientes, levando em consideração tanto os aspectos genéticos quanto os manifestações clínicas específicas de cada forma de distonia.




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