Abordagem Clínica das Ataxias: Diagnóstico, Classificação e Tratamento

Resumo

As ataxias representam um grupo heterogêneo de distúrbios neurológicos caracterizados pela incoordenação motora resultante de disfunção cerebelar. Este artigo revisa a abordagem clínica sistemática para o diagnóstico diferencial das ataxias, incluindo causas adquiridas, genéticas e degenerativas não-genéticas. A classificação baseia-se no tempo de evolução (aguda, subaguda ou crônica), padrão de herança e características clínicas associadas, sendo a determinação do perfil temporal o passo inicial mais crucial para refinar o diagnóstico diferencial. O reconhecimento precoce de causas tratáveis, como deficiências vitamínicas e certas ataxias autoimunes, é fundamental para o manejo adequado e pode alterar significativamente o prognóstico. Embora a maioria das ataxias genéticas e degenerativas permaneça sem tratamento específico modificador da doença, a neurorreabilitação intensiva e multidisciplinar demonstra benefícios consistentes na redução da gravidade dos sintomas e na melhoria da qualidade de vida. Desenvolvimentos terapêuticos recentes, incluindo a aprovação do omaveloxolone para a Ataxia de Friedreich, terapias direcionadas ao RNA para ataxias espinocerebelares e a investigação da estimulação cerebelar não-invasiva, oferecem perspectivas promissoras para o futuro tratamento desses distúrbios complexos, assinalando uma transição para uma era de medicina de precisão em ataxiologia.

Palavras-chave: Ataxia cerebelar, diagnóstico diferencial, ataxias hereditárias, neurorreabilitação, atrofia de múltiplos sistemas, ataxias espinocerebelares

Introdução

As ataxias cerebelares constituem um conjunto complexo de distúrbios neurológicos que afetam a coordenação motora, equilíbrio e controle de movimentos.¹ O cerebelo, através de suas extensas conexões com áreas corticais frontais e recepção de aferências da medula espinal, desempenha papel fundamental na coordenação da marcha, equilíbrio, fala e habilidades motoras finas.² Sua função primária envolve o planejamento, predição e atualização de movimentos, permitindo execução precisa e temporalmente adequada dos mesmos.³

A disfunção cerebelar resulta em um espectro de manifestações clínicas que inclui dificuldades de marcha e equilíbrio, ataxia de membros com dismetria e tremor intencional, disfagia, disartria, sinais oculomotores anormais e, mais recentemente reconhecida, a síndrome cognitiva afetiva cerebelar.⁴,⁵ A avaliação padronizada através da Escala para Avaliação e Classificação de Ataxia (SARA) fornece uma medida objetiva da gravidade dos sintomas, com pontuação variando de 0 a 40 pontos.⁶

Classificação e Fisiopatologia

Bases Anatomofuncionais

O cerebelo é organizado em três lobos funcionais distintos. O lobo flocculonodular (vestibulocerebelo) regula o equilíbrio e movimentos oculares; o lobo anterior e posterior (espinocerebelo) coordena movimentos axiais e dos membros; e os hemisférios laterais (cerebrocerebelo) participam do planejamento motor e funções cognitivas.⁷ Esta organização anatômica explica os diferentes padrões de manifestação clínica observados nas diversas etiologias de ataxia.

Framework Etiológico

O framework diagnóstico das ataxias compreende três categorias principais: ataxias adquiridas, ataxias genéticas e ataxias degenerativas não-genéticas. Esta classificação, combinada com o perfil temporal de evolução, constitui a base da abordagem diagnóstica sistemática.⁸

Ataxias Adquiridas

Ataxias Agudas e Subagudas

Causas Vasculares

O acidente vascular cerebral representa a causa adquirida mais comum de ataxia aguda.⁹ Lesões no território da artéria cerebelar posterior inferior (PICA) resultam em síndrome cerebelar ipsilateral com vertigem e síndrome de Wallenberg associada. O envolvimento da artéria cerebelar anterior inferior (AICA) manifesta-se com ataxia, perda auditiva e paralisia facial ipsilateral. Infartos da artéria cerebelar superior cursam com ataxia grave de marcha e disartria proeminente.⁹

O edema cerebelar compressivo constitui complicação temida, podendo evoluir para hidrocefalia obstrutiva e herniação tonsilar, configurando emergência neurocirúrgica. A ressonância magnética com sequência de difusão é o método diagnóstico mais sensível para detecção precoce de isquemia cerebelar.¹⁰

Causas Inflamatórias e Autoimunes

A encefalite por anticorpos anti-NMDA emerge como causa importante de ataxia subaguda em pacientes jovens, frequentemente associada a quadro neuropsiquiátrico complexo incluindo psicose, convulsões e distúrbios do movimento.¹¹ A esclerose múltipla pode manifestar-se com ataxia aguda resultante de placas desmielinizantes no cerebelo ou pedúnculos cerebelares.¹²

A cerebelite aguda pós-infecciosa, mais comum na população pediátrica, geralmente apresenta prognóstico favorável com recuperação completa na maioria dos casos. Infecções diretas do sistema nervoso central, como rombencefalite por Listeria monocytogenes, requerem investigação microbiológica específica e tratamento antimicrobiano dirigido.¹³

Causas Tóxicas e Metabólicas

A intoxicação medicamentosa representa causa frequente e reversível de ataxia. Anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina), lítio, benzodiazepínicos e agentes quimioterápicos são os fármacos mais comumente implicados.¹⁴ O monitoramento de níveis séricos é fundamental na identificação de intoxicação por anticonvulsivantes.

A encefalopatia de Wernicke constitui emergência médica caracterizada pela tríade de ataxia, oftalmoplegia e confusão mental. A apresentação pode ser incompleta, sendo a ataxia isolada uma manifestação possível. O tratamento imediato com tiamina intravenosa em altas doses (500mg três vezes ao dia) é imperativo para prevenir progressão para síndrome de Korsakoff.¹⁵

Síndromes Paraneoplásicas

A degeneração cerebelar paraneoplásica caracteriza-se por ataxia pancerebelar rapidamente progressiva que frequentemente precede o diagnóstico oncológico. Anticorpos anti-Yo associam-se a carcinomas ovarianos e mamários, enquanto anticorpos anti-Hu relacionam-se a carcinoma pulmonar de pequenas células.¹⁶ A resposta ao tratamento oncológico ou imunoterapia é geralmente limitada, resultando em incapacidade neurológica permanente.

Ataxias Progressivas Crônicas Adquiridas

Degeneração Cerebelar Alcoólica

O abuso crônico de álcool induz degeneração seletiva dos neurônios de Purkinje no vermis cerebelar anterior, resultando em ataxia de marcha e tronco com preservação relativa da coordenação de membros superiores.¹⁷ A neurotoxicidade direta do etanol, combinada com deficiências nutricionais, especialmente de tiamina, constitui o mecanismo fisiopatológico principal.

A ressonância magnética revela atrofia vermiana característica. A abstinência alcoólica completa pode levar à estabilização dos sintomas, embora a recuperação funcional seja limitada. A suplementação vitamínica, particularmente do complexo B, é componente essencial do tratamento.¹⁸

Ataxias Autoimunes

Ataxia do Glúten: A sensibilidade ao glúten pode manifestar-se como ataxia cerebelar na ausência de sintomas gastrointestinais ou enteropatia vilositária. A fisiopatologia envolve reação imune cruzada entre anticorpos anti-gliadina e antígenos cerebelares, particularmente a transglutaminase 6 (TG6).¹⁹ O diagnóstico baseia-se na detecção de anticorpos anti-gliadina e anti-TG6. O tratamento com dieta isenta de glúten pode estabilizar ou melhorar a ataxia, especialmente quando iniciado precocemente.²⁰

Ataxia Associada a Anti-GAD: Anticorpos contra a descarboxilase do ácido glutâmico (GAD65) associam-se a ataxia cerebelar, frequentemente em mulheres de meia-idade com outras condições autoimunes.²¹ Títulos elevados (>2000 U/mL) e síntese intratecal de anticorpos anti-GAD65 apoiam o diagnóstico. Uma proporção significativa de pacientes responde a imunoterapia com corticosteroides, imunoglobulina intravenosa ou rituximabe.²²

Ataxias Genéticas

Ataxias Dominantes (SCAs)

As ataxias espinocerebelares (SCAs) compreendem mais de 50 subtipos geneticamente distintos, caracterizadas por herança autossômica dominante e penetrância age-dependente.²³

SCAs por Expansão CAG

O subgrupo mais prevalente resulta de expansões de trinucleotídeos CAG em regiões codificantes, gerando proteínas com trilhas de poliglutamina tóxicas. SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA17 e DRPLA compartilham este mecanismo patogênico.²⁴

SCA1: Caracteriza-se por ataxia de marcha precoce, disartria, sinais piramidais e sacadas rápidas. A proteína ataxina-1 mutante forma agregados nucleares nos neurônios de Purkinje.²⁵

SCA2: Distingue-se pela lentificação extrema dos movimentos sacádicos oculares, neuropatia periférica e arreflexia. Mioclonias e cãibras são manifestações frequentes.²⁶

SCA3/Doença de Machado-Joseph: Representa a SCA mais comum globalmente, apresentando fenótipo variável incluindo ataxia, oftalmoparesia, distonia, parkinsonismo e neuropatia. A retração palpebral e fasciculações oro-faciais são sinais característicos.²⁷

SCA6: Manifesta-se como ataxia cerebelar relativamente pura de início tardio e progressão lenta. Resulta de pequenas expansões CAG no gene CACNA1A, que codifica um canal de cálcio.²⁸

SCA7: Única SCA polyQ com degeneração retiniana progressiva, causando perda visual que pode preceder ou acompanhar a ataxia cerebelar.²⁹

SCA27B

Descoberta em 2022, a SCA27B representa provavelmente a ataxia genética mais comum mundialmente.³⁰ Causada por expansões GAA intrônicas no gene FGF14, apresenta início tardio (idade média 60 anos), curso inicialmente episódico e progressão extremamente lenta. O nistagmo de batimento inferior é achado frequente e característico. Alguns pacientes demonstram resposta benéfica à 4-aminopiridina.³¹

Ataxias Recessivas (ARCAs)

Ataxia de Friedreich

A FRDA constitui a ataxia hereditária recessiva mais prevalente, causada por expansões GAA intrônicas no gene FXN, resultando em deficiência da proteína mitocondrial frataxina.³² O fenótipo clássico inclui início antes dos 25 anos, ataxia progressiva, arreflexia, neuropatia sensorial, cardiomiopatia hipertrófica e diabetes mellitus.³³

Aproximadamente 25% dos pacientes apresentam formas atípicas, incluindo início tardio (LOFA) ou muito tardio (VLOFA), com reflexos preservados e progressão mais lenta.³⁴ O omaveloxolone, aprovado pela FDA e EMA em 2023, representa o primeiro tratamento específico para FRDA, demonstrando melhora significativa na função neurológica no estudo MOXIe.³⁵

SPG7

Originalmente classificada como paraplegia espástica hereditária, mutações bialélicas no gene SPG7 frequentemente manifestam-se com ataxia cerebelar predominante.³⁶ A paraplegina, protease mitocondrial codificada pelo SPG7, é essencial para a função da cadeia respiratória. O fenótipo varia de paraplegia espástica pura a formas complexas com ataxia, disartria, atrofia óptica e neuropatia.³⁷

Síndrome CANVAS (RFC1)

Identificada em 2019, a síndrome CANVAS resulta de expansões bialélicas do pentanucleotídeo AAGGG no gene RFC1.³⁸ A tríade diagnóstica compreende ataxia cerebelar, neuropatia sensorial e arreflexia vestibular bilateral. O início tardio (idade média 50 anos) e a presença de tosse seca crônica, frequentemente precedendo os sintomas neurológicos em décadas, são características distintivas.³⁹

A combinação de disfunção cerebelar, proprioceptiva e vestibular resulta em desequilíbrio grave, especialmente em condições de baixa luminosidade ou superfícies irregulares. O teste do impulso cefálico demonstra arreflexia vestibular bilateral característica.⁴⁰

Ataxias Ligadas ao X

FXTAS (Síndrome de Tremor/Ataxia do X Frágil)

A FXTAS afeta portadores de pré-mutação no gene FMR1 (55-200 repetições CGG), manifestando-se após os 60 anos em homens.⁴¹ O mecanismo patogênico envolve toxicidade do RNA mutante, que sequestra proteínas de ligação ao RNA, formando inclusões intranucleares características.

O quadro clínico combina tremor de intenção progressivo, ataxia cerebelar, parkinsonismo e declínio cognitivo com disfunção executiva. O sinal do pedúnculo cerebelar médio na ressonância magnética, caracterizado por hiperintensidade em T2, é achado radiológico patognomônico.⁴²

Ataxias Degenerativas Não-Genéticas

Atrofia de Múltiplos Sistemas, tipo Cerebelar (MSA-C)

A MSA-C representa a principal causa de ataxia degenerativa esporádica, caracterizada pela combinação de síndrome cerebelar e falência autonômica grave.⁴³ Os critérios diagnósticos revisados da Movement Disorder Society (2022) enfatizam a presença obrigatória de disfunção autonômica (hipotensão ortostática e/ou incontinência urinária) para o diagnóstico de MSA clinicamente estabelecida.⁴⁴

O início ocorre entre 50-60 anos, com progressão agressiva e sobrevida média inferior a 10 anos. A ressonância magnética pode demonstrar o sinal da "cruz quente" pontina, hiperintensidade dos pedúnculos cerebelares médios e atrofia putaminal.⁴⁵

Ataxia Esporádica de Início no Adulto (SAOA)

A SAOA constitui diagnóstico de exclusão aplicado após investigação exaustiva de causas adquiridas, genéticas e MSA-C.⁴⁶ Caracteriza-se por progressão lenta, ausência de disfunção autonômica significativa e melhor prognóstico comparado à MSA-C. O seguimento longitudinal é essencial, pois conversão para MSA-C pode ocorrer até 10 anos após o início dos sintomas.⁴⁷

A descoberta de causas genéticas como SCA27B e RFC1, que podem apresentar-se esporadicamente, reduziu significativamente a proporção de casos verdadeiramente idiopáticos.⁴⁸

Abordagem Diagnóstica

Avaliação Clínica Inicial

A diferenciação entre ataxia cerebelar, sensorial, vestibular e frontal constitui o primeiro passo diagnóstico. A ataxia cerebelar mantém-se inalterada com privação visual, enquanto a ataxia sensorial piora dramaticamente com fechamento dos olhos (sinal de Romberg positivo).⁴⁹ A ataxia vestibular associa-se a vertigem e tendência direcional, enquanto a ataxia frontal manifesta-se como apraxia da marcha com comprometimento cognitivo.⁵⁰

Neuroimagem

A ressonância magnética cerebral é fundamental para identificação de atrofia cerebelar e exclusão de lesões estruturais.⁵¹ Imagens sagitais T1 na linha média são particularmente úteis para detectar atrofia do vermis anterior, frequentemente o primeiro sinal de degeneração cerebelar.⁵² Achados específicos, como o sinal da "cruz quente" na MSA, auxiliam no diagnóstico diferencial.

Investigação Laboratorial

A triagem inicial deve incluir hemograma completo, função hepática e renal, vitamina B12, folato, função tireoidiana e anticorpos anti-transglutaminase para doença celíaca.⁵³ A pesquisa de anticorpos antineuronais deve ser considerada em casos de evolução subaguda ou características clínicas sugestivas de etiologia autoimune.⁵⁴

Testes Genéticos

A estratégia genética deve iniciar com teste de expansões de repetições, o mecanismo mutacional mais comum.⁵⁵ Para pacientes com início tardio, priorizar SCA6, SCA27B, RFC1 e FXTAS. Sequenciamento de exoma ou genoma deve ser considerado em casos de início precoce ou quando expansões são negativas.⁵⁶

Tratamento e Manejo

Causas Tratáveis

O reconhecimento de causas reversíveis é prioritário e inclui ressecção de tumores cerebelares, suplementação vitamínica, tratamento de doença celíaca e imunoterapia para condições autoimunes.⁵⁷ Entre as ataxias genéticas, a xantomatose cerebrotendinosa responde ao ácido quenodesoxicólico, e a ataxia com deficiência de vitamina E ao suplemento vitamínico.⁵⁸

Neurorreabilitação

A neurorreabilitação constitui a base do tratamento sintomático para ataxias degenerativas.⁵⁹ Programas intensivos focados na melhora da marcha e equilíbrio, complementados por exercícios domiciliares, demonstram eficácia na redução da gravidade da ataxia medida pela escala SARA.⁶⁰

A abordagem multidisciplinar deve incluir fisioterapia para treinamento de coordenação e equilíbrio, terapia ocupacional para adaptação das atividades de vida diária, e fonoaudiologia para manejo da disartria e disfagia.⁶¹ O mecanismo proposto envolve estímulo de processos compensatórios intrínsecos e neuroplasticidade.⁶²

Desenvolvimentos Terapêuticos

Terapias Específicas Aprovadas

O omaveloxolone (Skyclarys) foi aprovado pela FDA e EMA para Ataxia de Friedreich, representando marco histórico no tratamento das ataxias.⁶³ Como ativador da via Nrf2, melhora a função mitocondrial e reduz o estresse oxidativo, demonstrando benefício significativo na função neurológica no estudo pivotal MOXIe.⁶⁴

Terapias Direcionadas ao RNA

Ensaios clínicos de fase inicial com oligonucleotídeos antissentido (ASOs) para SCA1 e SCA3 demonstram perfil de segurança favorável e evidências de redução da proteína alvo no líquido cefalorraquidiano.⁶⁵ Esta abordagem visa silenciar especificamente a expressão do gene mutante, oferecendo potencial modificação da história natural da doença.

Estimulação Cerebelar Não-Invasiva

Resultados preliminares de estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS) e estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) sugerem benefício sintomático como intervenção genérica para ataxias.⁶⁶ Múltiplos estudos demonstram melhorias modestas mas significativas na função cerebelar, embora os efeitos sejam temporários e requeiram sessões repetidas.⁶⁷

Conclusões

A abordagem sistemática das ataxias requer consideração cuidadosa do perfil temporal, características clínicas associadas e contexto familiar. A classificação temporal permanece como ferramenta diagnóstica fundamental, direcionando a investigação para causas agudas tratáveis versus etiologias degenerativas crônicas. O reconhecimento precoce de causas reversíveis pode alterar dramaticamente o prognóstico, enquanto o diagnóstico genético preciso permite aconselhamento familiar apropriado e acesso a terapias emergentes.

A descoberta de novas etiologias genéticas comuns, como SCA27B e RFC1, transformou o paradigma diagnóstico de ataxias esporádicas, reduzindo significativamente a proporção de casos verdadeiramente idiopáticos. A neurorreabilitação intensiva permanece como pilar terapêutico para a maioria dos pacientes, com evidências robustas de benefício funcional.

Os avanços terapêuticos recentes, exemplificados pela aprovação do omaveloxolone e pelo desenvolvimento de terapias genéticas direcionadas, sinalizam uma transição para uma era de medicina de precisão em ataxiologia. A combinação de diagnóstico molecular precoce, tratamentos modificadores da doença específicos e estratégias de neurorreabilitação otimizadas oferece perspectivas sem precedentes para melhorar o prognóstico destes distúrbios neurológicos complexos.

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