Ataxia de Friedreich
- Grupo de Estudos em Transtornos do Movimento
- 30 de jul.
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A ataxia de Friedreich (FRDA) representa a forma mais comum de ataxia hereditária autossômica recessiva, afetando aproximadamente 1 em 40.000 indivíduos de ascendência europeia. Esta condição neurodegenerativa progressiva foi descrita pela primeira vez por Nikolaus Friedreich em 1863, caracterizando-se por um complexo multissistêmico que afeta primariamente o sistema nervoso, mas também manifesta envolvimento cardíaco, metabólico e musculoesquelético. A descoberta da base genética da doença em 1996, com a identificação de mutações no gene FXN, revolucionou a compreensão da fisiopatologia e abriu novas perspectivas terapêuticas.
Epidemiologia
A prevalência global da ataxia de Friedreich varia significativamente entre populações, com estimativa média de 0,5 casos por 100.000 pessoas. A distribuição geográfica demonstra marcada heterogeneidade, sendo mais prevalente em populações de origem caucasiana, norte-africana, do Oriente Médio e indiana, com aproximadamente 1 caso por 30.000 pessoas na Austrália, Índia e várias regiões da Europa. A prevalência é menor na América do Norte (1-3 casos por 100.000 pessoas) e ainda mais reduzida no México, América Central e América do Sul (<1 caso por 100.000 pessoas). Notavelmente, a FRDA é extremamente rara na África subsaariana, China, Japão e Sudeste Asiático. Na Europa, existe um gradiente de prevalência, variando de 1 caso por 20.000 pessoas no sudoeste a 1 caso por 250.000 pessoas no norte e leste.
A idade de início dos sintomas tipicamente ocorre antes dos 25 anos, mais comumente entre 8 e 15 anos, embora o espectro possa variar desde a infância precoce até a idade adulta tardia. A progressão da doença mostra correlação inversa com o tamanho das repetições GAA, particularmente no alelo menor (GAA1). A expectativa de vida média é de 35-40 anos, com alta variabilidade individual, sendo alguns pacientes capazes de sobreviver até a sétima ou oitava década de vida. A mortalidade resulta predominantemente de complicações cardíacas (aproximadamente 62% dos casos), particularmente insuficiência cardíaca congestiva e arritmias.
Fisiopatologia e Neuropatologia
Base Genética e Molecular
A FRDA é causada por mutações patogênicas no gene FXN (frataxina), localizado no cromossomo 9, que codifica a frataxina, uma proteína mitocondrial essencial. Aproximadamente 96% dos pacientes apresentam homozigosidade para uma expansão de repetições GAA no íntron 1 do gene FXN, enquanto os 4% restantes são heterozigotos compostos, com uma expansão GAA em um alelo e uma mutação inativadora diferente no outro alelo. As repetições causadoras da doença variam de 66 a 1.700, sendo que mutações com menos de 100 repetições raramente causam doença, particularmente quando interrompidas por sequências não-GAA que estabilizam contra a expansão.
A expansão GAA resulta em deficiência transcricional do gene FXN através de múltiplos mecanismos. A repetição expandida forma estruturas não canônicas como triplexes e DNA "pegajoso" baseado em triplex, estimulando a formação de estruturas R-loop (híbridos DNA-RNA) in vivo. Essas alterações levam à formação de cromatina repressiva que se espalha do íntron 1 em direção ao promotor do gene FXN, resultando em silenciamento epigenético mediado por H3K9me3 e H3K27me3, hipoacetilação de histonas e metilação anormal do DNA.
Deficiência de Frataxina e Consequências Celulares
A frataxina é produzida como um polipeptídeo de 210 aminoácidos que sofre clivagem para a proteína madura de 130 aminoácidos pela peptidase de processamento mitocondrial. Esta proteína desempenha papel integral na homeostase do ferro, biogênese de clusters ferro-enxofre, síntese de heme e produção de ATP mitocondrial. A deficiência de frataxina resulta em redução da produção de ATP mitocondrial, perturbação do metabolismo do ferro e resposta comprometida ao estresse oxidativo, culminando em acúmulo de ferro mitocondrial, geração de radicais livres e morte celular.
Os tecidos afetados pela deficiência de frataxina tendem a ser dependentes da fosforilação oxidativa mitocondrial e, em indivíduos saudáveis, exibem altas quantidades de expressão de frataxina. Patologicamente, o sistema nervoso é predominantemente afetado nas colunas dorsais e núcleos dorsais, tratos corticoespinhais, tratos espinocerebelares, núcleos denteados do cerebelo, gânglios da raiz dorsal e nervos periféricos sensoriais.
Disfunção Mitocondrial e Estresse Oxidativo
A deficiência de frataxina leva à redução da biogênese de clusters ferro-enxofre e proteínas contendo esses clusters, incluindo aconitase e complexos respiratórios mitocondriais I, II e III, resultando em produção reduzida de ATP mitocondrial. O acúmulo de ferro mitocondrial gera espécies reativas de oxigênio através da química de Fenton, promovendo peroxidação lipídica e depleção de glutationa. A função deficiente do Nrf2 (nuclear factor erythroid-derived 2-related factor 2) compromete ainda mais a resposta antioxidante celular.
Inflamação e Neuroinflamação
Evidências emergentes apontam para um papel importante da inflamação na patogênese da FRDA. Estudos do transcriptoma do sangue periférico identificaram uma assinatura transcricional enriquecida para resposta imune inflamatória inata em pacientes com FRDA. A neuroinflamação foi demonstrada através de estudos PET com [18F]-FEMPA e análise de citocinas inflamatórias como marcadores de ativação glial, fornecendo as primeiras evidências de neuroinflamação em pacientes com FRDA.
Quadro Clínico e Critérios Diagnósticos
Manifestações Neurológicas
O fenótipo clássico da FRDA caracteriza-se por ataxia sensitiva e cerebelar progressiva, que representa a manifestação clínica mais comum. A ataxia resulta de múltiplos fatores: degeneração espinocerebelar, neuropatia sensorial periférica e patologia cerebelar e vestibular. Os primeiros sintomas mais comuns incluem instabilidade da marcha (aproximadamente 77% dos pacientes), escoliose (23%) e quedas (20%).
A areflexia de membros inferiores e disartria estão presentes em quase todos os pacientes. Sinais piramidais são observados, com o sinal de Babinski bilateral refletindo envolvimento do trato corticoespinhal, apesar da areflexia causada pela neuropatia. Anormalidades dos movimentos oculares, incluindo instabilidade de fixação interrompida por sacadas involuntárias ou ondas quadradas (instrusões sacádicas tipo square wave-jerks), são comuns. A disfagia é muito frequente, ocorrendo em 69-98% dos casos, e a pneumonia aspirativa pode ser a segunda causa mais comum de morte após causas cardíacas.
A neuropatia sensorial periférica afeta quase invariavelmente a totalidade dos pacientes com FRDA, predominantemente nos membros inferiores, levando à ataxia sensorial e frequentemente dor neuropática. O teste eletrofisiológico comumente revela potenciais de ação dos nervos sensoriais não elicitáveis ou de baixa amplitude, com estudos de condução motora normais ou apenas levemente anormais.
Manifestações Cardíacas
A cardiopatia ocorre em 40-85% dos pacientes com FRDA, sendo a cardiomiopatia hipertrófica característica marcante. Esta é caracterizada por espessamento concêntrico e aumentado da parede ventricular associado a uma cavidade ventricular esquerda normal ou pequena. Nos estágios iniciais, a fração de ejeção ventricular esquerda é tipicamente preservada, mas pode declinar conforme a doença progride. Preditores de mortalidade e progressão da insuficiência cardíaca incluem maiores expansões de repetições GAA1, menor fração de ejeção ventricular esquerda e maior índice de massa ventricular esquerda.
Manifestações Musculoesqueléticas
A fraqueza muscular progressiva tipicamente inicia distalmente e frequentemente leva à exacerbação da imobilidade relacionada à ataxia. A escoliose, o sintoma não neurológico mais comum, ocorre em 63-90% dos pacientes e frequentemente é aparente antes do início dos sintomas neurológicos. A escoliose é principalmente consequência da fraqueza neuromuscular e é frequentemente caracterizada por uma curvatura torácica esquerda e hipercifose. Deformidades dos pés são comuns, com prevalência de 59% dos pacientes, sendo o pé cavo o mais comum, caracterizado por um arco plantar anormalmente elevado.
Manifestações Metabólicas
O risco de diabetes está aumentado em pacientes com FRDA em comparação com a população geral, embora sua prevalência seja baixa comparada a outras manifestações multissistêmicas. Aproximadamente 30% dos pacientes com FRDA têm tolerância à glicose prejudicada, enquanto apenas 7-9% desenvolvem diabetes. A hipótese prevalente implica a disfunção mitocondrial induzida pela deficiência de frataxina como contribuinte primário para a disfunção das células β pancreáticas e maior sensibilidade à morte de células β induzida por estresse metabólico e do retículo endoplasmático.
Fenótipos Atípicos
A ataxia de início tardio (LOFA, late-onset Friedreich ataxia), definida como início dos sintomas após os 25 anos, e a ataxia de início muito tardio (VLOFA, very late-onset Friedreich ataxia), definida como início dos sintomas após os 40 anos, representam aproximadamente 17% dos casos. Pacientes com início tardio e muito tardio frequentemente apresentam sintomas mais leves e mais lentamente progressivos e menor prevalência de cardiomiopatia e anormalidades esqueléticas do que pacientes com início típico. Reflexos tendinosos profundos preservados e espasticidade proeminente são comuns, às vezes levando a atrasos diagnósticos.
Diagnóstico
A análise de DNA é o marco para o diagnóstico da FRDA. Considerando que o Southern blot é um método demorado, o diagnóstico molecular da FRDA pode ser facilmente realizado por PCR de longa leitura, usando iniciadores que flanqueiam a região de expansão da trinca GAA. Esta abordagem pode mostrar a expansão GAA homozigótica e estimar o tamanho da repetição da trinca de nucleotídeos com base no peso molecular do fragmento.
Exames Complementares
Estudos Eletrofisiológicos
Os estudos de condução nervosa podem indicar neuropatia axonal sensorial, e as respostas somatossensoriais evocadas são usualmente anormais. O eletrocardiograma frequentemente mostra anormalidades como inversão da onda T, repolarização anômala e desvio do eixo para a esquerda.
Neuroimagem
A ressonância magnética cerebral na FRDA não mostra atrofia cerebelar global, mas em alguns casos pode ocorrer atrofia leve do vermis e pedúnculo cerebelar superior. A ressonância magnética da medula espinhal pode revelar atrofia da medula espinhal cervical e pode mostrar afinamento e/ou anormalidades de sinal na porção posterior ou lateral da medula espinhal cervical. Estudos de morfometria baseada em voxel confirmam a falta de atrofia cerebelar cortical na FRDA e mostram perda de volume da substância branca peridentada profunda.
Avaliação Cardíaca
A avaliação diagnóstica inclui eletrocardiograma e ecocardiografia para identificar espessamento do septo ventricular e parede ventricular esquerda. Complementando essas avaliações diagnósticas, a ressonância magnética cardíaca com gadolínio pode detectar remodelamento ventricular esquerdo concêntrico e fibrose miocárdica focal. O realce tardio com gadolínio, que pode ser subepicárdico lateral ou transmural, é indicativo de fibrose de substituição densa.
Tratamento
Omaveloxolona: Marco Terapêutico
A omaveloxolona é o primeiro medicamento aprovado para o tratamento de pacientes com mais de 16 anos de idade, aprovado pelo FDA americano em 2023 e pela Comissão Europeia em 2024. A omaveloxolona é um ativador da via do fator nuclear (derivado de eritroide 2)-like 2 (Nrf2), que regula genes antioxidantes e atividade mitocondrial para neutralizar o estresse oxidativo.
A farmacodinâmica, segurança e eficácia foram avaliadas no estudo MOXIe em duas partes (um ensaio multicêntrico em 11 instituições clínicas nos EUA, Europa e Austrália). O estudo inicial de determinação de dose (parte 1) estabeleceu 160 mg/dia como a dose ótima. O ensaio de fase 2 (parte 2) mostrou seus efeitos benéficos com relação ao desfecho primário, com uma melhora de 1,55 pontos nos escores do mFARS (modified Friedreich Ataxia Rating Scale) no grupo omaveloxolona (n=51), comparado com uma deterioração de 0,85 pontos no grupo placebo (n=52) após 48 semanas.
Efeitos Adversos
Um efeito adverso comum da omaveloxolona é a elevação das aminotransferases, ocorrendo em 19 (37%) dos 51 participantes no estudo MOXIe parte 2. Os primeiros resultados do tratamento clínico mostraram que, durante o primeiro ano, 56,6% dos pacientes tiveram pelo menos um valor de transaminase acima do limite superior da normalidade. No entanto, a elevação das concentrações de aminotransferases geralmente ocorre logo após o início do tratamento e reverte dentro de 12 semanas de tratamento, parecendo estar relacionada à ativação do Nrf2 em vez de lesão hepática. Aumentos nas concentrações de colesterol também são comumente observados.
Abordagens Terapêuticas em Investigação
Diversas estratégias terapêuticas estão sendo desenvolvidas para abordar os mediadores moleculares do silenciamento do gene FXN na FRDA. Pelo menos duas classes de inibidores da histona desacetilase (HDAC) produzem reativação parcial do gene FXN silenciado na FRDA através da reversão da cromatina repressiva. Outra estratégia terapêutica, empregando oligonucleotídeos para evitar a formação de R-loops, também mostrou reversão parcial do silenciamento do gene FXN.
A suplementação de frataxina está sendo tentada através da entrega direta da proteína frataxina (terapia de reposição proteica) ou via entrega de uma cópia normal do gene FXN através de terapia gênica (terapia de reposição gênica). O tratamento de um modelo de camundongo knockout condicional cardíaco Fxn com entrega intravenosa de um vetor vírus adeno-associado (AAV) não apenas preveniu a cardiomiopatia, mas foi capaz de reverter a doença cardíaca estabelecida.
Quelação de Ferro
A descoberta do aumento do ferro mitocondrial levou a estudos de queladores de ferro na FRDA. A deferiprona foi testada em um estudo controlado por placebo. Embora alguma melhora nos parâmetros cardíacos tenha sido encontrada naqueles tratados com 20 mg/kg/dia e 40 mg/kg/dia, aqueles tratados com 40 mg/kg/dia de deferiprona tiveram piora significativamente maior dos escores em uma escala de classificação da ataxia comparado àqueles tratados com placebo.
Antioxidantes
Houve vários estudos de antioxidantes na FRDA. A idebenona foi testada em vários ensaios clínicos. Apesar do otimismo inicial sobre sua eficácia, particularmente para o impacto cardíaco na FRDA, a idebenona não foi comprovada como eficaz para tratar este distúrbio. Outros antioxidantes testados em ensaios clínicos incluem vitamina E e coenzima Q10, A0001 e EPI-743.
Estimulação Cerebral Não Invasiva
A evidência sobre o uso de estimulação cerebral não invasiva no tratamento de pacientes com FRDA é limitada, mas alguns estudos mostraram potencial benefício terapêutico. Um ensaio randomizado controlado por simulação usando estimulação transcraniana por corrente contínua cerebelar anódica por 5 dias em 24 pacientes mostrou melhora dos sintomas de ataxia e cognitivos.
Reabilitação e Cuidados Paliativos
O manejo clínico de pacientes com FRDA permanece amplamente sintomático e foca na manutenção da função. A maioria dos sintomas é melhor manejada por uma abordagem multidisciplinar, incluindo reabilitação e tratamento farmacológico. O manejo inclui fisioterapia, terapia ocupacional e fonoaudiologia. A fisioterapia deve visar marcha, equilíbrio, coordenação, postura e força muscular. A atividade física é encorajada ao longo da vida, pois a reabilitação e fisioterapia podem beneficiar indivíduos com FRDA em qualquer idade ou estágio da doença, ajudando a atrasar ou melhorar o declínio funcional.
Perspectivas Futuras
A compreensão crescente da patogênese da FRDA levou à identificação de terapias potenciais com múltiplos ensaios clínicos concluídos, em andamento e planejados. Há muito motivo para otimismo de que tratamentos que pelo menos retardem a progressão da FRDA, e esperançosamente até revertam alguns sintomas, estarão disponíveis na clínica no futuro próximo. O desenvolvimento de biomarcadores e medidas de desfecho que abordem a natureza multissistêmica da doença, capturando sua progressão lenta e refletindo mudanças significativas na vida dos pacientes, é crucial para o sucesso de futuros ensaios.
Conclusão
A ataxia de Friedreich representa um distúrbio neurodegenerativo complexo e multissistêmico que continua a desafiar clínicos e pesquisadores. Desde a identificação de sua base genética, houve progresso considerável na compreensão de sua patogênese, levando ao desenvolvimento de estratégias terapêuticas promissoras. A aprovação da omaveloxolona marca um marco importante no tratamento da FRDA, representando a primeira terapia aprovada para esta condição devastadora. No entanto, permanecem áreas de incerteza e muito ainda deve ser aprendido através de estudos adicionais de pessoas com FRDA e em modelos celulares e animais. O futuro da pesquisa em FRDA promete avanços significativos tanto na compreensão fundamental da doença quanto no desenvolvimento de terapias mais eficazes para melhorar a qualidade de vida e o prognóstico dos pacientes afetados.
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