Atrofia de múltiplos sistemas: diagnóstico, fisiopatologia e tratamento

A atrofia de múltiplos sistemas (AMS) é uma doença neurodegenerativa rara, esporádica, progressiva e fatal que se inicia na idade adulta, caracterizada pela combinação variável de parkinsonismo, ataxia cerebelar e disfunção autonômica severa. Esta sinucleinopatia representa um importante desafio diagnóstico, com taxas de precisão diagnóstica entre 62% e 79% em estudos post-mortem, e tempo médio de 3,8 anos entre o início dos sintomas e o diagnóstico correto. A sobrevida média varia entre 7 a 9 anos após o início dos sintomas, tornando o diagnóstico precoce crucial para o manejo adequado dos pacientes e seu potencial recrutamento em ensaios clínicos.

Epidemiologia

A incidência da AMS é estimada em 0,6 a 3 casos por 100.000 pessoas-ano, com prevalência entre 1,9 a 4,9 por 100.000 indivíduos. A doença afeta igualmente ambos os sexos, com início típico na sexta década de vida, apresentando idade média de início aos 56±9 anos. Observa-se variação geográfica significativa na distribuição dos subtipos motores: nas populações japonesas, coreanas e chinesas, a variante cerebelar (AMS-C) predomina em 70-80% dos casos, enquanto nas populações europeias e norte-americanas, a variante parkinsoniana (AMS-P) é mais frequente, representando 67-84% dos casos.

Fisiopatologia e Neuropatologia

A característica neuropatológica central da AMS é o acúmulo de α-sinucleína agregada em oligodendrócitos, formando inclusões citoplasmáticas gliais, também conhecidas como corpos de Papp-Lantos. Essas inclusões são compostas principalmente por α-sinucleína fosforilada no resíduo de serina 129, e sua densidade se correlaciona com a perda neuronal. Além da α-sinucleína, as inclusões citoplasmáticas gliais contêm múltiplas proteínas e são enriquecidas com lisossomos e peroxissomos.

As inclusões citoplasmáticas gliais na AMS compreendem dois tipos distintos de filamentos de α-sinucleína, cada um consistindo de duas protofibrilas com estrutura folha-β específica, diferindo daquelas encontradas nos corpos de Lewy na doença de Parkinson e demência com corpos de Lewy. Essas descobertas suportam a ideia de que as sinucleinopatias são caracterizadas por conformações ou cepas específicas de α-sinucleína, que podem explicar as diferenças nos tipos celulares afetados e regiões cerebrais envolvidas.

Embora tenha sido feito progresso substancial na compreensão dos mecanismos subjacentes ao enovelamento incorreto e agregação da α-sinucleína em oligodendrócitos, esses processos permanecem incompletamente compreendidos. A expressão de α-sinucleína em oligodendrócitos pode ser insuficiente para iniciar o processo de agregação, necessitando de outros mecanismos, como a realocação citoplasmática da proteína promotora da polimerização da tubulina p25α, essencial para a formação da mielina.

Outro mecanismo possível é que os neurônios possam ser a fonte primária de α-sinucleína, sendo esta uma proteína intimamente conectada às sinapses. Esta hipótese alinha-se com a observação de que a formação de inclusões nucleares positivas para α-sinucleína pode ser um evento precoce no desenvolvimento da doença, e que os oligodendrócitos podem captar α-sinucleína extracelular, recrutando α-sinucleína endógena para formar agregados insolúveis altamente agregados.

Manifestações Clínicas Centrais

A disfunção autonômica na AMS desenvolve-se após alterações neurodegenerativas do sistema nervoso autonômico central, incluindo núcleos autonômicos do tronco encefálico e fibras simpáticas pré-ganglionares para o coração e vasos sanguíneos, resultando tipicamente em hipotensão ortostática neurogênica. Esta é definida por queda sustentada da pressão arterial sistólica ≥20 mmHg dentro de 3 minutos de inclinação ou posição ortostática ativa, geralmente acompanhada por queda da pressão diastólica ≥10 mmHg.

A disfunção vesical na AMS consiste em distúrbios da fase de armazenamento, como incontinência urinária de urgência, e dificuldades de esvaziamento com fluxo interrompido e aumento do volume residual pós-miccional. Em 73% a 87% dos pacientes com AMS, distúrbios da fase de armazenamento desenvolvem-se precocemente devido à hiperatividade do detrusor e fraqueza do esfíncter externo. A disfunção erétil ocorre muito precocemente e acompanha a disfunção vesical em virtualmente todos os pacientes masculinos com AMS.

O parkinsonismo na AMS é geralmente simétrico, rapidamente progressivo e moderada a pobremente responsivo à levodopa. Devido ao envolvimento axial, os pacientes experimentam instabilidade postural precoce associada a quedas. A progressão rápida leva a menor latência para marcos da doença: já aos 3 anos do início, um terço dos pacientes requer auxílios para caminhar, e após 5 anos, até 60% tornam-se dependentes de cadeira de rodas.

As características cerebelares, mais comumente marcha atáxica de base alargada, ocorrem em 36% a 64% de todos os pacientes com AMS. Outros sinais cerebelares incluem ataxia de membros (47-53% dos casos), disartria com fala escandida (49-69%), tremor postural e de intenção (24-56%), bem como anormalidades oculomotoras cerebelares, como nistagmo horizontal sustentado evocado pelo olhar, nistagmo posicional para baixo e hipermetria sacádica (23%).

Figura 1. Atrofia de múltiplos sistemas.

Características Clínicas de Suporte

As características clínicas de suporte incluem características motoras e não motoras sugestivas de AMS que geralmente se manifestam após vários anos do curso da doença. Estudos neuropatológicos mostraram que a frequência de tais características não diferiu nos primeiros 3 anos do início da doença entre AMS e outros distúrbios parkinsonianos, indicando sua baixa sensibilidade diagnóstica nos estágios iniciais ou precoces da doença.

Características motoras de suporte incluem progressão rápida, instabilidade postural, comprometimento severo da fala e disfagia severa, distonia craniocervical induzida ou exacerbada pela levodopa na ausência de discinesia de membros, sinal de Babinski inexplicado, tremor mioclônico postural ou cinético irregular, e deformidades posturais. Características não motoras incluem estridor, suspiros inspiratórios, mãos e pés frios e cianóticos, disfunção erétil e incontinência emocional (também conhecido como afeto pseudobulbar).

Critérios Diagnósticos Atualizados

Os novos critérios diagnósticos da Sociedade Internacional de Distúrbios do Movimento (MDS) para AMS, publicados em 2022, foram desenvolvidos para aumentar a precisão diagnóstica, particularmente nos estágios precoces da doença. Estes critérios incluem quatro níveis de precisão diagnóstica: AMS neuropatologicamente estabelecida, AMS clinicamente estabelecida, AMS clinicamente provável e possível AMS prodrômica.

A categoria AMS clinicamente estabelecida é projetada para garantir especificidade máxima com sensibilidade aceitável, enquanto a categoria AMS clinicamente provável permite sensibilidade e especificidade equilibradas. A possível AMS prodrômica é uma categoria puramente de pesquisa projetada para capturar pacientes na fase prodrômica da doença. As categorias clínicas de AMS são compostas por características clínicas essenciais e centrais, características motoras e não motoras suportivas, e ausência de critérios de exclusão.

Para o diagnóstico de AMS clinicamente estabelecida, são necessários disfunção autonômica definida como pelo menos uma das seguintes: dificuldades de micção com volume residual pós-miccional >100 ml, incontinência urinária de urgência ou hipotensão ortostática neurogênica, associada a pelo menos uma das seguintes: parkinsonismo pobremente responsivo à levodopa ou síndrome cerebelar (≥2 características). Adicionalmente, são necessárias ≥2 características clínicas suportivas e ≥1 marcador de ressonância magnética cerebral.

Para AMS clinicamente provável, são necessárias pelo menos duas das seguintes: disfunção autonômica, parkinsonismo e síndrome cerebelar (≥1 característica), juntamente com ≥1 característica clínica suportiva (excluindo disfunção erétil isolada) e ausência de critérios de exclusão. A categoria possível AMS prodrômica é destinada a diagnosticar pacientes nos estágios mais precoces da doença, quando sintomas não motores são predominantes e associados apenas a sintomas motores leves.

Exames Complementares

A ressonância magnética cerebral é obrigatória para o diagnóstico de AMS clinicamente estabelecida, com pelo menos um achado típico de AMS em imagens de 1,5T ou 3T. Os achados estruturais de ressonância magnética mostram alta especificidade para diagnóstico de AMS, mas sua sensibilidade permanece limitada, especialmente no estágio precoce da doença. O aumento da difusividade putaminal mostra precisão diagnóstica global alta para distinguir AMS de doença de Parkinson, e o aumento da difusividade do pedúnculo cerebelar médio para diferenciar AMS de paralisia supranuclear progressiva.

A tomografia por emissão de pósitrons com fluordesoxiglicose (FDG-PET) pode ser implementada na investigação diagnóstica de AMS, mostrando hipometabolismo dependente do fenótipo do putâmen, ponte e cerebelo, sendo altamente sugestivo de AMS em pacientes com parkinsonismo ou ataxia cerebelar esporádica de início tardio. A cintilografia cardíaca com 123I-metaiodobenzilguanidina (MIBG) SPECT é um marcador instrumental da inervação simpática cardíaca, com captação cardíaca diminuída de MIBG indicando degeneração de fibras simpáticas pós-ganglionares para o coração.

Biomarcadores no líquido cefalorraquidiano têm mostrado diferenças marcantes entre os perfis de pacientes com AMS, caracterizada por acúmulo oligodendroglial de α-sinucleína, versus aqueles com doença de Parkinson ou demência com corpos de Lewy. Níveis aumentados de cadeia leve de neurofilamento no líquido cefalorraquidiano >1.400 pg/ml distinguem com precisão AMS de distúrbios com corpos de Lewy, mesmo em estágios prodrômicos da doença.

Ensaios de amplificação cíclica de enovelamento incorreto de proteínas (PMCA) no líquido cefalorraquidiano mostram que as diferenças na conformação das cepas de α-sinucleína induzem cinéticas de reação divergentes, com taxa de agregação mais rápida, mas fluorescência máxima de tioflavina T globalmente menor em pacientes com AMS comparados àqueles com distúrbios com corpos de Lewy, permitindo distinção precisa entre sinucleinopatias oligodendroglia e neuronais.

Tratamento Farmacológico

Atualmente, não existe tratamento modificador da doença comprovado para alterar a progressão da AMS, permanecendo o manejo sintomático como o pilar do cuidado. Para sintomas motores, todos os pacientes parkinsonianos devem receber uma titulação lenta de levodopa até pelo menos 1g ao dia por 3 meses. Aproximadamente 30-50% dos pacientes têm benefício transitório com levodopa, durando até 3,5 anos, porém são mais suscetíveis aos efeitos colaterais de hipotensão ortostática.

Para hipotensão ortostática neurogênica, a melhor evidência para tratamento farmacológico é para midodrina, um agonista alfa que aumenta a pressão arterial através de vasoconstrição. É iniciada em 2,5mg três vezes ao dia, com titulação gradual semanal de 2,5mg até 10mg três vezes ao dia conforme necessário sintomaticamente. Efeitos adversos incluem hipertensão supina dose-dependente e prurido no couro cabeludo.

Fludrocortisona é um mineralocorticoide que aumenta a pressão arterial através de expansão volêmica, iniciada em 0,1mg pela manhã e aumentada semanalmente em 0,1mg conforme necessário para sintomas até máximo de 0,4mg. Carrega risco de hipertensão noturna e outros efeitos adversos incluem retenção hídrica e hipocalemia. Piridostigmina provavelmente funciona aumentando a disponibilidade de acetilcolina em gânglios autonômicos envolvidos no barorreflexo, podendo ser iniciada em 30mg três vezes ao dia.

Para sintomas geniturinários, antes de iniciar tratamento para sintomas de armazenamento urinário, recomenda-se verificar volume pós-miccional, e se aproximando 100ml, repetir 2 semanas após iniciar medicação. Antimuscarínicos vários têm eficácia aproximadamente igual; escolher com base no formulário local. Agonistas beta-3 (como mirabegron) têm o benefício adicional de melhorar a pressão arterial, mas podem exacerbar hipertensão supina.

Tratamento Não Farmacológico

Uma abordagem multidisciplinar ao cuidado, com tratamento individualizado para manejar otimamente vários sintomas da AMS, é recomendada. Tanto tratamentos não farmacológicos quanto farmacológicos podem oferecer benefícios sintomáticos quando implementados de forma escalonada e adaptados às necessidades do indivíduo. Métodos não farmacológicos devem ser priorizados no manejo da disfunção autonômica cardiovascular.

Para sintomas motores, fisioterapia, terapia ocupacional e fonoterapia são fundamentais para manter a função pelo maior tempo possível. A fisioterapia é recomendada para manter função e prevenir quedas; uma abordagem intensiva e supervisionada é benéfica para indivíduos com o subtipo parkinsoniano de AMS. A fonoterapia não apenas melhora a inteligibilidade, mas também a disfagia.

Para disfunção autonômica cardiovascular, os pacientes devem ter um aferidor de pressão arterial domiciliar para individualizar melhor seu manejo. O manejo não farmacológico inclui educação do paciente, interrupção de medicamentos que causam ou agravam hipotensão ortostática, ajustes de estilo de vida, contramanobras físicas, aumento de fluidos e sal, bolus de água gelada, vestimentas de compressão e elevação da cabeceira da cama.

Para sintomas respiratórios e do sono, todos os pacientes com transtorno comportamental do sono REM necessitam de ambiente de sono seguro. Dependendo da gravidade, considerar rebaixamento de colchões, colocação de tapetes acolchoados no chão e afastamento de mesas de cabeceira. Parceiros de cama podem necessitar camas separadas para evitar lesões. Há apenas evidência limitada de qualidade para tratamento farmacológico do transtorno comportamental do sono REM, com melatonina sendo preferida sobre clonazepam em primeira instância devido a outras preocupações respiratórias na AMS.

A AMS representa um desafio diagnóstico e terapêutico significativo que requer abordagem multidisciplinar especializada. Os novos critérios diagnósticos da MDS prometem melhorar a precisão diagnóstica, particularmente nos estágios precoces da doença. O desenvolvimento contínuo de biomarcadores e técnicas de neuroimagem avançadas, juntamente com pesquisas em terapias modificadoras da doença, oferece esperança para melhor manejo desta condição devastadora. O reconhecimento precoce e o manejo sintomático adequado permanecem fundamentais para otimizar a qualidade de vida dos pacientes e facilitar sua participação em ensaios clínicos que possam eventualmente alterar o curso natural desta doença fatal.

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