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Distonia associada ao KMT2B

Características Clínicas e Genética


DYT-KMT2B representa aproximadamente 10% dos casos de distonia generalizada de início precoce, com a idade mediana de início dos sintomas aos 5 anos. A condição é caracterizada por um curso progressivo que tipicamente se inicia como distonia focal de membro inferior, frequentemente manifestada por marcha na ponta dos pés, postura anormal do pé e marcha anormal. A progressão para distonia generalizada ocorre geralmente em um período de cerca de 2 anos. Os pacientes com esta condição apresentam sintomas tanto neurológicos quanto não neurológicos, incluindo distonia cervical, laríngea e oromandibular, frequentemente debilitante, provocando torcicolo, disfagia, disartria e disfonia. Comorbidades neuropsiquiátricas como ansiedade, depressão e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) são comuns. Manifestações oculares e dermatológicas, tais como estrabismo, apraxia oculomotora, astigmatismo, distrofia retiniana e atraso na iniciação de sacadas também são observados. Além disso, características dismórficas sutis como microcefalia, face alongada e ponta nasal bulbosa são frequentemente percebidas.


Diagnóstico e Mecanismos Moleculares


O gene KMT2B está localizado no cromossomo 19q13.12 e codifica uma lisina metiltransferase envolvida na metilação de H3K4, um modificador epigenético associado à ativação da transcrição genética. O diagnóstico é estabelecido através da detecção de uma variante patogênica ou provavelmente patogênica heterozigótica no gene KMT2B ou uma deleção intersticial heterozigótica de 19q13.12 que abrange todo o gene KMT2B. Variantes patogênicas relatadas incluem mutações tipo frameshift, nonsense, de sítios de splicing, missense e deleções. A herança é autossômica dominante; a maioria dos indivíduos possui uma variante patogênica de novo em KMT2B, enquanto aproximadamente 16% tem a variante herdada. Deve-se notar que deleções cromossômicas e variantes resultando em truncamento de proteína estão associadas a fenótipos mais graves.





Manejo Terapêutico


O tratamento é sintomático e de suporte. Embora terapias farmacológicas convencionais como levodopa e outros agentes antidistônicos como triexifenidil, baclofeno, gabapentina e tetrabenazina não tenham demonstrado benefícios a longo prazo para a maioria dos indivíduos afetados, ensaios com esses agentes ainda são considerados razoáveis.


A estimulação cerebral profunda (DBS) bilateral do globo pálido interno demonstrou melhora clínica significativa, especialmente em pacientes mais jovens, e deve ser considerada como uma opção terapêutica.

Na ressonância magnética, muitos pacientes com DYT-KMT2B apresentam estrias laterais hipointensas sutis e simétricas no globo pálido externo em sequências ponderadas em T2, difusão (DWI) e suscetibilidade magnétia (SWI), embora esses achados sejam inespecíficos. O mecanismo molecular exato pelo qual as variantes de KMT2B causam distonia ainda precisa ser elucidado.


Referências:


Abela L, Kurian MA. KMT2B-Related Dystonia. 2018 Apr 26 [updated 2022 Sep 29]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2023. PMID: 29697234.


Monfrini E, Ciolfi A, Cavallieri F, et al. Adult-onset KMT2B-related dystonia. Brain Commun. 2022;4(6):fcac276. Published 2022 Oct 26. doi:10.1093/braincomms/fcac276

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