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Distonia DOPA-responsiva

Atualizado: 10 de mar.

O termo distonia responsiva à dopamina (DRD) abrange um conjunto de distúrbios clinicamente e geneticamente heterogêneos, introduzido em 1988 para destacar a melhora significativa dos movimentos hipercinéticos e hipocinéticos associados à condição com o tratamento de levodopa. O fenótipo típico, clássico, inclui início na infância de distonia nos membros, principalmente inferiores, evoluindo para distonia generalizada.

Os sintomas apresentam flutuações diurnas e respondem excepcionalmente bem ao tratamento com levodopa, de maneira sustentada. O transtorno mais estudado que se manifesta como DRD é a doença de Segawa (ou DYT5a), causada por uma deficiência autossômica dominante de GTP ciclohidrolase 1 (GTP-CH-I), crucial na biossíntese de neurotransmissores monoaminérgicos, porém a DRD pode ser resultado de deficiências de outras enzimas envolvidas na biossíntese da dopamina.



A distonia responsiva à dopa (DRD) manifesta-se através de várias causas, cada uma com características distintas:


  1. Deficiência de GTP-CH-I: Esta forma de DRD, de herança autossômica dominante com baixa penetrância, geralmente inicia na infância, com média de 8,5 anos e variação de 0,2 a 48 anos. O início se dá nos membros inferiores e pode se generalizar. A resposta ao tratamento com levodopa é excelente e sustentada, necessitando de doses baixas e apresentando mínimo wearing off ou discinesia induzida por levodopa. Clinicamente, os pacientes podem apresentar desenvolvimento motor inicial normal, parkinsonismo, reflexos exaltados nos membros inferiores, escoliose, ansiedade, depressão, transtorno obsessivo-compulsivo e distúrbios do sono.

  2. Deficiência recessiva de GTP-CH-I: Esta forma recessiva pode se manifestar antes dos 6 meses de idade, com início nos membros inferiores e generalização da distonia. A resposta ao tratamento com levodopa é excelente, mas são necessárias doses mais altas. Os pacientes podem exibir espasticidade, sialorreia excessiva, crises oculógiras, sono perturbado e hiperfenilalaninemia neonatal.

  3. Deficiência de tirosina hidroxilase: Esta condição, de herança autossômica recessiva, pode se manifestar desde algumas semanas após o nascimento até os 5 anos. A distonia, que começa nos membros inferiores, pode ser segmentar ou generalizada. A resposta ao tratamento com levodopa é boa, mas pode ser tardia ou incompleta; discinesia induzida por levodopa é frequente. Os pacientes podem apresentar síndrome hipocinética-rígida progressiva com distonia (tipo A), encefalopatia complexa (tipo B), tremor, ptose, distúrbios autonômicos, espasticidade, hipotonia, atraso no desenvolvimento motor, deficiência intelectual.

  4. Deficiência de sepiapterina redutase: De herança autossômica recessiva, manifesta-se entre o nascimento e os 6 anos, com início nos membros inferiores e tronco e generalização da distonia. A resposta ao tratamento com levodopa é boa, mas pode ser apenas parcial; discinesia induzida por levodopa é possível. Os pacientes podem ter crises oculógiras, sintomas de disautonomia (como hipersalivação), atraso no desenvolvimento, microcefalia ou retardo no crescimento, hipotonia, deficiência intelectual, distúrbios do sono, parkinsonismo, hiperreflexia.

  5. Deficiência de PTP sintase: Esta forma, de herança autossômica recessiva, surge desde o nascimento até o início da infância. A distonia começa nos membros inferiores e generaliza-se. A resposta ao levodopa é marcante e sustentada, sem discinesia induzida por levodopa. Características clínicas incluem convulsões na infância, espasticidade e déficits cognitivos leves.


Diagnóstico da responsividade à dopamina


O diagnóstico da distonia responsiva à dopa (DRD) inicia-se com um teste de resposta ao levodopa. Este teste envolve a administração de levodopa em combinação com um inibidor da descarboxilase periférica, como carbidopa ou benserazida, para impedir a conversão de levodopa em dopamina na periferia. Um teste com baixa dose de levodopa é eficaz para distinguir a DRD da distonia de torção idiopática, que não responde ao levodopa.

Considerando que a DRD é uma condição tratável, todos os bebês e crianças com distonia devem passar por um teste com levodopa. Para crianças menores de 6 anos com distonia clássica de início nos membros, recomenda-se 1–10 mg/kg de levodopa diariamente, em doses múltiplas, combinadas com um inibidor da descarboxilase periférica. Para crianças maiores de 6 anos, adolescentes e adultos, sugere-se um teste com 12,5 mg de carbidopa e 50 mg de levodopa uma a três vezes ao dia durante uma semana, aumentando para 25 mg de carbidopa e 50 mg de levodopa três vezes ao dia por mais uma semana, seguido por 50 mg de carbidopa e 200 mg de levodopa três vezes ao dia. Se não houver resposta após um mês, o teste deve ser interrompido. Para bebês e crianças que apresentam episódios de crise oculógita, distonia focal ou generalizada, parkinsonismo e encefalopatia, recomenda-se um teste com 0,5–10,0 mg/kg de levodopa diariamente, em doses múltiplas, por pelo menos 2–3 meses, refletindo o tempo necessário para observar resposta em alguns pacientes.




Neurotransmissores e seus metabólitos no LCR e sangue


A caracterização da distonia responsiva à dopa (DRD) através da análise de neurotransmissores e outros metabólitos no líquido cefalorraquidiano (LCR) e no sangue varia conforme o tipo de DRD:


  1. Deficiência autossômica dominante de GTP-CH-I: No LCR, observa-se baixos níveis de neopterina, biopterina, 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindolacético) e HVA (ácido homovanílico), sendo este último podendo ser normal ou baixo. No sangue, os níveis de fenilalanina permanecem normais.

  2. Deficiência autossômica recessiva de GTP-CH-I: Assim como na forma dominante, o LCR apresenta baixos níveis de neopterina, biopterina, 5-HIAA e HVA. No entanto, no sangue, a fenilalanina pode estar normal ou elevada.

  3. Deficiência de sepiapterina redutase: Esta condição se caracteriza por níveis normais de neopterina no LCR, mas com biopterina elevada. Os níveis de 5-HIAA e HVA estão reduzidos. No sangue, a fenilalanina permanece normal.

  4. Deficiência de tirosina hidroxilase: Neste caso, os níveis de neopterina, biopterina e 5-HIAA no LCR são normais, mas o HVA está reduzido. A fenilalanina no sangue mantém-se dentro da normalidade.

  5. Deficiência de PTP sintase: Caracteriza-se por elevados níveis de neopterina e baixos níveis de biopterina, 5-HIAA e HVA no LCR. No sangue, a fenilalanina encontra-se elevada.


Revisão sistemática recente


Uma revisão sistemática da Movement Disorders Society sobre distonia responsiva à dopa (DRD) incluiu 734 pacientes com DRD e 151 portadores assintomáticos da mutação GCH1. Esta revisão focou na relação entre genótipo, fenótipo e tratamento, analisando variações patogênicas em cinco genes (GCH1, TH, PTS, SPR e QDPR) envolvidos na biossíntese ou reciclagem de dopamina/tetrahidrobiopterina.

Os resultados mostraram que a distonia, a resposta à L-Dopa, o início precoce e as flutuações diurnas são indicadores significativos da DRD. O parkinsonismo sem distonia foi raramente relatado (11%) e ocorreu em combinação com a distonia em apenas 18% dos pacientes. Houve predominância feminina e idade média de início mais baixa na DRD autossômica dominante DYT/PARK-GCH1, com mais casos de distonia em mulheres comparadas aos homens. A maioria dos portadores heterozigotos assintomáticos da mutação GCH1 (>8 anos de idade) eram homens. Características específicas de subgrupos foram identificadas, como convulsões e microcefalia em DYT/PARK-PTS, sintomas autonômicos em DYT/PARK-TH e DYT/PARK-PTS, e distúrbios do sono e crises oculógiras em DYT/PARK-SPR. Bioquimicamente, a maioria das DRDs apresentou redução de ácido homovanílico e ácido 5-hidroxiindolacético no LCR, enquanto neopterina e biopterina aumentaram apenas em DYT/PARK-PTS e DYT/PARK-SPR. Hiperfenilalaninemia foi observada em DYT/PARK-PTS, DYT/PARK-QDPR e raramente em DYT/PARK-GCH1 autossômico recessivo.


Quem foi Masaya Segawa?


Masaya Segawa, MD, PhD, um pioneiro em neurologia infantil e diretor da Clínica Neurológica Segawa para Crianças, faleceu em 14 de dezembro de 2014, aos 78 anos e 6 meses. Nascido em Tóquio em 4 de junho de 1936, ele se formou em Medicina pela Universidade de Tóquio em 1962 e obteve seu doutorado na mesma instituição em 1970. Durante sua carreira, Dr. Segawa teve um papel crucial na fundação da neurologia infantil no Japão, uma época em que doenças neurológicas em crianças eram tratadas no departamento de pediatria. Convicto de que a neurologia infantil deveria ser uma especialidade independente, ele assumiu em 1973 a direção da Clínica Neurológica Segawa para Crianças, anteriormente dirigida por seu pai, transformando-a na primeira clínica privada de neurologia pediátrica do Japão. Dr. Segawa foi a nona geração de médicos na família Segawa e contribuiu significativamente para a neurologia, com descobertas como a distrofia muscular congênita tipo Fukuyama e a identificação do gene causador da doença de Segawa, uma forma de distonia. Sua abordagem incluía o estudo das características clínicas e mecanismos do sono de distúrbios como a síndrome de Tourette, síndrome de Rett e autismo. Além disso, Dr. Segawa teve um papel importante na neuroimunologia, estudando a miastenia gravis. Autor ou coautor de mais de 700 publicações, ele foi reconhecido por suas contribuições com vários prêmios e foi membro ativo de associações médicas nacionais e internacionais.



Masaya Segawa (1936-2014)


Referências:


Weissbach A, Pauly MG, Herzog R, et al. Relationship of Genotype, Phenotype, and Treatment in Dopa-Responsive Dystonia: MDSGene Review. Mov Disord. 2022;37(2):237-252. doi:10.1002/mds.28874


Wijemanne S, Jankovic J. Dopa-responsive dystonia--clinical and genetic heterogeneity. Nat Rev Neurol. 2015;11(7):414-424. doi:10.1038/nrneurol.2015.86


Segawa M, Hosaka A, Miyagawa F, Nomura Y, Imai H. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Adv Neurol. 1976;14:215-233.


Segawa M, Nomura Y. Genetics and pathophysiology of primary dystonia with special emphasis on DYT1 and DYT5. Semin Neurol. 2014;34:306-311.


Nomura Y. In Memoriam: Masaya Segawa, MD, PhD (1936-2014). Pediatr Neurol. 2016;55:3-5. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2015.06.019

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