Paralisia Supranuclear Progressiva: Diagnóstico, Fisiopatologia e Tratamento
- Grupo de Estudos em Transtornos do Movimento
- 29 de jul.
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A paralisia supranuclear progressiva (PSP) é uma tauopatia neurodegenerativa rara, esporádica e fatal, caracterizada pela deposição de formas mal enoveladas e neurotóxicas da proteína tau em áreas específicas do mesencéfalo, gânglios da base e córtex. Esta condição representa uma das formas mais representativas de tauopatia, apresentando-se em várias variações fenotípicas distintas e frequentemente acompanhada pelo desenvolvimento de distúrbios neurodegenerativos concorrentes. A PSP é universalmente fatal, e terapias eficazes modificadoras da doença ainda não foram identificadas, tornando o reconhecimento precoce e o manejo sintomático adequado fundamentais para otimizar a qualidade de vida dos pacientes.
Epidemiologia
A prevalência da PSP tem sido objeto de estudos ao longo dos anos, com níveis variados relatados em diferentes populações. Em um estudo europeu ajustado por idade conduzido entre 2003 e 2012, a prevalência foi de 8,8 a 10,8 casos por 100.000 pessoas. Em Yonago, Japão, um estudo de 1999 relatou prevalência de 5,8 casos por 100.000 pessoas, enquanto um estudo posterior de 2010 na mesma cidade mostrou prevalência muito aumentada de 17 casos por 100.000 pessoas. Estimativas de 2001 do Reino Unido revelaram prevalência bruta de 6,5 casos por 100.000 pessoas, enquanto um estudo mais recente na Escócia em 2018 encontrou prevalência pontual bruta regional de 4,28 casos por 100.000. A idade mediana de início é de 63 anos, com sobrevida média de 6-7 anos após o início dos sintomas.
Fisiopatologia e Neuropatologia
A PSP é caracterizada pelo acúmulo de agregados de proteína tau mal enovelada em formas solúveis e insolúveis, resultando em desestabilização microtubular e emaranhados neurofibrilares. Esses emaranhados neurofibrilares podem ser neurotóxicos e levar à morte celular. As formas patológicas de tau são consideradas resultantes de uma proporção desigual de isoformas de tau. O gene MAPT no cromossomo 17q21 codifica a proteína tau, e o splicing alternativo deste gene resulta na produção de seis isoformas diferentes da proteína tau. Essas isoformas de tau podem formar agregados de repetições de domínio de ligação microtubular 3-repeat (3R) ou 4-repeat (4R), que são determinados pela presença ou exclusão do éxon 10.
No cérebro humano saudável, há níveis similares de isoformas 3R e 4R da proteína tau. Em tauopatias como a PSP, proporções desiguais dessas isoformas podem levar à agregação de tau em formas solúveis e insolúveis, resultando em desestabilização microtubular, formação de emaranhados neurofibrilares e subsequente degeneração neuronal observada nessas condições. A PSP e a degeneração corticobasal são tauopatias 4R nas quais os filamentos são arranjados em formações tubulares retas. Na PSP, a proteína tau patológica é frequentemente fosforilada, acetilada e tioflavina-S positiva.
A tau tem propriedades semelhantes a príons, que lhe permitem propagar-se de célula para célula através de mecanismos transsinápticos. Postula-se que a tau, como os príons, propaga-se através de exossomos, causando assim agregação generalizada de tau e morte celular neuronal em doenças neurodegenerativas dependentes de tau. Além da neurotoxicidade direta da tau, hipotetiza-se que a tau contribui para a neurodegeneração através do estresse oxidativo e da ativação de microglia, o modulador imunológico mais importante no sistema nervoso humano.
Manifestações Clínicas
A PSP pode apresentar-se com uma variedade de apresentações fenotípicas, podendo resultar em confusão diagnóstica com outros distúrbios neurodegenerativos como demência frontotemporal e doença de Parkinson. O subtipo clássico da doença é conhecido como síndrome de Richardson (PSP-RS), caracterizada por instabilidade postural precoce levando a quedas no início do curso da doença. Os sinais precoces da PSP-RS incluem lentificação de sacadas verticais, bem como outros sintomas oculares inespecíficos, incluindo olhos secos, vermelhos e doloridos, fotofobia, visão turva e dificuldade de foco, bem como fechamento involuntário espontâneo das pálpebras ou apraxia de abertura palpebral.
A PSP-parkinsonismo (PSP-P) é caracterizada por características precoces da doença que incluem rigidez axial, comprometimento da fala, dificuldades de marcha, rigidez de membros, bradicinesia e resposta positiva à levodopa, com início posterior de sintomas específicos da PSP. Outros fenótipos incluem PSP com congelamento progressivo da marcha, definido como desenvolvimento de distúrbio isolado da marcha anos antes do desenvolvimento de qualquer outra característica da PSP-RS. A PSP-síndrome corticobasal apresenta-se de forma muito similar à PSP-RS fenótipicamente, mas difere em características bioquímicas, morfologia e distribuição anatômica.
A PSP-linguagem e fala é um subtipo que se apresenta como variante agramática não fluente da afasia progressiva primária, síndrome na qual há agramatismo na produção da linguagem ou fala laboriosa e hesitante com erros sonoros inconsistentes e distorções. A PSP com apresentação frontal é definida como exibindo mudanças comportamentais características da demência frontotemporal anos antes do início dos sintomas motores da PSP-RS. Finalmente, a PSP com patologia mista é definida como presença de PSP com outra neuropatologia concorrente, como doença de Alzheimer, doença de Parkinson ou outras doenças cerebrovasculares.
Critérios Diagnósticos
Os novos critérios diagnósticos de 2017 da Sociedade de Distúrbios do Movimento (MDS) para PSP foram desenvolvidos para aumentar a precisão diagnóstica, particularmente nos estágios precoces da doença, reconhecendo essas apresentações 'variantes'. Quatro domínios clínicos foram propostos: disfunção oculomotora (O), instabilidade postural (P), acinesia (A) e comprometimento cognitivo e distúrbios da linguagem (C). Combinações desses domínios graduados por seu nível de certeza levam ao estabelecimento da variante PSP predominante, com categorias diagnósticas incluindo PSP "provável", PSP "possível" ou "sugestivo" de PSP.
A PSP é clinicamente provável quando um paciente apresenta tanto paralisia supranuclear vertical quanto instabilidade postural. A PSP é clinicamente possível em casos de paralisia isolada do olhar vertical ou sacadas lentas com instabilidade postural. A nova categoria "sugestivo de PSP" refere-se a pessoas com sinais limitados de PSP, falhando em atender aos critérios padrão anteriores, mas ainda com valor prognóstico significativo para PSP. Atualmente, a confirmação patológica post-mortem mostrando características neuropatológicas "cardinais" ainda é necessária para um diagnóstico definitivo de PSP.
Neuropatologia
O acúmulo de depósitos de tau em neurônios e células gliais causa neurotoxicidade e morte celular neuronal. Os cérebros de pacientes com PSP têm astrócitos em tufo e outros achados neuropatológicos, incluindo emaranhados neurofibrilares globosos na substância cinzenta e corpos tau enrolados em oligodendrócitos na substância branca. As descobertas neuronais adicionais na PSP incluem fios de tau e pré-emaranhados. A área de deposição de tau depende do fenótipo específico da PSP, mas as áreas cerebrais mais comumente afetadas são o tronco encefálico, globo pálido, núcleo subtalâmico, substância negra e núcleo denteado do cerebelo.
A tau às vezes se deposita no núcleo denteado e córtices frontal, temporal e parietal. O padrão exato de deposição de tau varia com o fenótipo da doença. Por exemplo, a carga total de tau é geralmente menor no córtex na PSP-parkinsonismo e PSP-congelamento progressivo da marcha, enquanto é mais proeminente no subtipo PSP-linguagem e fala. Diferenças significativas na carga de tau e citopatologia estão presentes entre os vários fenótipos clínicos da PSP. O acúmulo de tau geralmente começa nas regiões subcorticais e prossegue para as regiões neocorticais e cerebelo.
Biomarcadores
A identificação de biomarcadores de progressão da doença na fisiopatologia da PSP continua a ser uma área significativa de pesquisa em PSP para diagnóstico e terapia. Estudos anteriores objetivaram identificar biomarcadores do líquido cefalorraquidiano que pudessem diferenciar PSP de outras doenças neurodegenerativas com apresentação similar, mas nenhum desses biomarcadores pôde ser confirmado na autópsia. No entanto, dados revelaram que pacientes com PSP tinham concentrações normais ou baixas de tau fosforilada e tau total no LCR, enquanto pacientes com doença de Alzheimer tinham níveis de tau total mais altos que o normal.
Outro biomarcador notável usado para tratar PSP e outras síndromes parkinsonianas atípicas é a cadeia leve de neurofilamento (Nfl), um filamento intermediário e biomarcador inespecífico indicativo de lesão neuronal. Em pacientes com PSP, as concentrações de Nfl no LCR foram duas a cinco vezes maiores que as de controles saudáveis, pacientes com doença de Parkinson, demência da doença de Parkinson e demência com corpos de Lewy. Os níveis basais de Nfl no plasma foram preditivos de progressão da PSP ao longo do curso de 1 ano. Adicionalmente, níveis séricos de Nfl têm sido encontrados correlacionados de perto com níveis de Nfl no LCR, e níveis basais mais altos de Nfl têm sido associados com desfechos clínicos e radiológicos piores em pacientes com PSP.
Exames de Neuroimagem
Métodos radiológicos também podem ser usados na identificação de distúrbios neurodegenerativos como a PSP. A ressonância magnética na PSP frequentemente mostra vários tipos de atrofia do mesencéfalo, que são descritos como os sinais do "beija-flor", "glória matinal" e "Mickey Mouse". O índice de parkinsonismo por ressonância magnética (MRPI) é útil no diagnóstico da PSP, com sensibilidade e especificidade superiores a 80% na diferenciação de pacientes com PSP daqueles sem. A tomografia por emissão de pósitrons (PET) também tem sido utilizada na diferenciação da PSP de outras doenças neurodegenerativas.
Atualmente, vários traçadores que se ligam às proteínas tau têm sido estudados, mas várias limitações foram identificadas. O 18F-AV-1451, também conhecido como flortaucipir, é um radiotraçador PET específico usado para identificar e imagear tau no cérebro. O 18F-FDG-PET é um radiotraçador de atividade metabólica e não identifica especificamente patologia tau. A tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) tem sido estudada no diagnóstico da PSP, mas é inespecífica. Em estudos usando o radiotraçador 99mTc-HMPAO em pacientes com parkinsonismo atípico tauopático, pacientes com PSP foram encontrados tendo hipoperfusão talâmica.
Tratamento Farmacológico
Atualmente, a PSP permanece universalmente fatal, e terapias eficazes modificadoras da doença ainda não foram identificadas. Em alguns casos, pacientes com os subtipos fenotípicos PSP-P ou PSP-RS mostraram benefícios iniciais em resposta à terapia com levodopa, especialmente entre aqueles com bradicinesia e rigidez. No entanto, este benefício foi frequentemente transitório sem efeitos na trajetória geral da doença. Aproximadamente 30-50% dos pacientes relatam algum benefício à levodopa ou agonistas dopaminérgicos, sendo o efeito leve, podendo descrever benefícios vagos na mobilidade, fala, 'energia' e outros sintomas.
Para sintomas motores, recomenda-se um teste de levodopa em todos os pacientes com rigidez acinética significativa. A faixa de opções é a mesma da doença de Parkinson, mas a prática de prescrição difere na PSP devido à necessidade de clareza precoce sobre responsividade, à taxa mais rápida de progressão da PSP e às taxas muito menores de efeitos colaterais comuns da levodopa na PSP. A amantadina pode ser útil, com pacientes relatando redução da rigidez axial, melhora da mobilidade, mais 'energia' e menos fadiga, ou fala mais clara. Pacientes mais jovens, com menos de 60 anos, são mais propensos a relatar benefícios.
A PSP-congelamento progressivo da marcha pode responder a inibidores da colinesterase, refletindo a natureza colinérgica dos geradores de ritmo da marcha pedunculopontinos. A mioclonia é raro na PSP mas pode ocorrer na PSP-síndrome corticobasal, frequentemente respondendo a clonazepam em baixas doses, levetiracetam ou lamotrigina. A distonia pode ser grave e dolorosa, com distonia cervical afetando a deglutição e interação social. Os anti-inflamatórios não esteroidais tópicos são um bom tratamento de primeira linha, particularmente para distonia do ombro, sendo a toxina botulínica mais eficaz, especialmente se combinada com fisioterapia.
Tratamento de Sintomas Neuropsiquiátricos
Dada a extensão da incapacidade, a depressão é surpreendentemente incomum na PSP. Acinesia, apatia e afeto pseudobulbar podem ser confundidos com depressão. Uma minoria de pacientes tem depressão e ansiedade significativas e pervasivas. Evitam-se tricíclicos devido aos efeitos anticolinérgicos. Os inibidores seletivos de recaptação de serotonina, especialmente citalopram e sertralina, são bem tolerados e eficazes, com benefícios adicionais potenciais para impulsividade e afeto pseudobulbar.
Pessoas com PSP podem subitamente chorar intensamente, parecendo muito angustiadas e lacrimejantes. Este afeto pseudobulbar é perturbador de se observar, mas nem sempre reflete angústia interna do paciente. A labilidade emocional pode ser riso, mas é mais frequentemente choro. Se for frequente ou angustiante, considerar tratamento; citalopram em baixas doses é geralmente muito eficaz. O distúrbio do sono é comum na PSP, mas frequentemente não é reportado voluntariamente. Medidas simples podem ser suficientes, incluindo interromper diuréticos, tratar hipertrofia prostática, recomendar tanto aumento da atividade diurna quanto exercício e limite de cochilos diurnos.
Tratamento Não Farmacológico
A coordenação do manejo não farmacológico é tão importante quanto o manejo medicamentoso. O suporte para pacientes e famílias em diferentes estágios da doença requer entrada de uma equipe multidisciplinar diversa, de serviços hospitalares e comunitários em cuidados de saúde e sociais. Intervenções não farmacológicas, como fisioterapia, melhoram manifestações sintomáticas e funcionais da PSP. Vários estudos adicionais sobre a eficácia de programas específicos de fisioterapia na progressão da PSP estão em andamento ou completos.
A fisioterapia é recomendada para manter função e prevenir quedas; uma abordagem intensiva e supervisionada é benéfica para indivíduos com PSP. O treinamento de marcha assistido por robô também foi estudado e mostrou-se viável e seguro para pacientes com PSP. A terapia da fala e da linguagem é especialmente importante, pois quase toda pessoa com PSP desenvolverá disfagia mais cedo ou mais tarde. A avaliação e conscientização precoces são críticas, com medidas práticas que o paciente e cuidador podem tomar para reduzir o risco de aspiração e, em conjunto com um nutricionista, reduzir o risco de desnutrição.
Os fisioterapeutas e terapeutas ocupacionais desempenham papel-chave no cuidado da PSP, e em muitas áreas fornecem serviço coordenado baseado na comunidade. Mobilidade, transferências, manejo de quedas, cuidados pessoais, visão, alimentação, mudança cognitiva, paliação e estabelecimento de metas para reabilitação: esses domínios complexos da PSP podem cada um se beneficiar da avaliação e suporte de fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para o paciente e cuidadores. O envolvimento de equipes de cuidados paliativos pode ser extremamente benéfico, frequentemente tendo ampla gama de serviços, muitos não disponíveis em outros lugares, e mais facilmente acessíveis.
Terapias Modificadoras da Doença em Investigação
Várias modalidades de tratamento direcionadas à tau, incluindo vacinas, anticorpos monoclonais e agentes estabilizadores de microtúbulos, foram investigadas sem eficácia comprovada. Estratégias atuais de tratamento da PSP incluem direcionamento à agregação da proteína tau, disfunção microtubular e modificação pós-traducional da tau por mecanismos que incluem imunoterapia, terapia gênica e vacinas. Anticorpos monoclonais anti-tau têm sido investigados, baseados na evidência de que fragmentos de tau podem ser secretados e "semear" de uma célula para outra, e que tau anormal pode induzir disfunção e agregação de tau normal.
Anticorpos monoclonais como bepranemab (UCB0107), gosuranemab (BMS-986168, BIIB092) e tilavonemab (ABBV-8E12) entraram em ensaios clínicos de fase II para PSP, mas demonstraram falta de eficácia no tratamento da PSP em humanos. Vacinas ativas contra epítopos patológicos de tau foram investigadas, incluindo AADvac1, ACI-35 e JACl-35, com AADvac1 mostrando-se altamente imunogênica, segura e bem tolerada em estudos preliminares. Agentes farmacológicos também foram desenvolvidos para direcionar agregação de tau ou modificações pós-traducionais, incluindo derivados do azul de metileno que inibem agregação de tau in vitro e em modelos de camundongos transgênicos.
Perspectivas Futuras
Ao longo dos anos, progresso foi feito na melhoria das diretrizes diagnósticas para PSP, bem como na exploração de opções de tratamento abordando diferentes etapas na patologia e desenvolvimento da PSP. No entanto, ainda há significativamente mais terreno a ser coberto no diagnóstico e tratamento da PSP. Uma das limitações é a incerteza diagnóstica na PSP, levando à dificuldade de confirmar a precisão diagnóstica. Outra limitação é o pequeno número de pacientes em muitos ensaios. Adicionalmente, dado que a PSP frequentemente se apresenta tardiamente no curso da doença, muitas dessas intervenções foram iniciadas muito tardiamente no processo da doença.
Priorizar métodos mais precoces e precisos para diagnosticar PSP será pertinente à medida que os ensaios continuam a ser realizados. Com o reconhecimento de alguns fatores de risco potencialmente modificáveis no desenvolvimento da PSP, tratamentos futuros podem direcionar prevenção através do manejo desses fatores de risco subjacentes, dadas as dificuldades de produzir terapia modificadora da doença. Adicionalmente, com o reconhecimento das diferentes variações fenotípicas da PSP, pesquisas adicionais sobre suas variantes patológicas podem fornecer avenidas para tratamento mais individualizado do paciente.
A PSP representa um desafio diagnóstico e terapêutico significativo que requer abordagem multidisciplinar especializada. Os novos critérios diagnósticos da MDS prometem melhorar a precisão diagnóstica, particularmente nos estágios precoces da doença. O desenvolvimento contínuo de biomarcadores e técnicas de neuroimagem avançadas, juntamente com pesquisas em terapias modificadoras da doença, oferece esperança para melhor manejo desta condição devastadora. O reconhecimento precoce e o manejo sintomático adequado permanecem fundamentais para otimizar a qualidade de vida dos pacientes e facilitar sua participação em ensaios clínicos que possam eventualmente alterar o curso natural desta doença fatal.
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